Typ 1 Diabetes (IDDM) zählt zu den Autoimmunerkrankungen. Neben genetischer Prädisposition beeinflussen Umweltfaktoren die Manifestation des IDDM. Eine 30-50%ige Konkordanz von IDDM bei eineiingen Zwillingen unterstreicht die Bedeutung der Umweltfaktoren an der Pathogenese des IDDM. Zu den Umweltfaktoren, die an der Pathogenese des IDDM beteiligt sind, zählen u.a. Kuhmilchproteine, Viren und bestimmte Toxine. Bisherige Publikationen zu diesem Thema konnten einen direkten Zusammenhang zwischen Umweltfaktoren und IDDM Entstehung nicht nachweisen. Diese These stützt sich im wesentlichen auf epidemiologische Daten. Es konnte ferner gezeigt werden, daß bestimmte Stoffe und/oder Viren eine Homologie zuβ-Zell-Antigenenaufweisen, und einige dieser Stoffe T-Zellen diabetischer Patienten oder diabetischer Mäuse zur Proliferation anregen.
In einer früheren Arbeit mit Mikrozirkulationsversuchen konnte gezeigt werden, daß die Adhärenz transferierter Lymphozyten in den Langerhans´schen Inseln nur dann erhöht ist, wenn die Spendertiere diabetisch waren, und das Empfängertier mit einer subdiabetogenen Dosis von Streptozotozin (STZ) vorbehandelt war. Es sollte mit dieser Arbeit untersucht werden, ob die subdiabetogene Dosis von STZ zu einer Immunantwort der Insel führt. Eine Immunantwort drückt sich u.a. in veränderter Expression von Adhäsionsmolekülen auf dem Endothel aus. Hierzu wurde die Expression von vascular-cell-adhesion-molecule-1 (VCAM-1) und intercellular-cell-adhesion-molecule-1 (ICAM-1) in Pankreata mit 5mg/kg STZ und unbehandelten Mäusen gemessen. Die Funktionalität der veränderten Expression von VCAM-1 und ICAM-1 ist mittels der in-vivo Mikroskopie des Pankreas überprüft worden. Ferner wurde das lymphozytäre Verhalten in der Magenschleimhaut mit der des exokrinen Pankreas verglichen, um beurteilen zu können, ob das exokrine Pankreas ein geeignetes Vergleichsgewebe des endokrinen Pankreas darstellt. Mittels Durchflußzytometrie (FACS-Analyse; fluorescent activated cell sorter) wurde die Expression von Integrinen (very-late-antigen-4; VLA-4 und leucocyte-functional-antigen-1; LFA-1) auf Lymphozyten diabetischer und gesunder Mäuse eruiertet.
Inhaltsverzeichnis
- ZUSAMMENFASSUNG
- EINFÜHRUNG
- Typ 1 Diabetes
- Adhäsionsmoleküle und Typ 1 Diabetes
- Umweltfaktoren und Typ 1 Diabetes
- Ziele der Arbeit
- MATERIAL UND METHODEN
- Erstellung des Blutzuckertagesprofils
- Durchflußzytometrie
- Induktion von Diabetes
- Lymphozytenisolation
- Färbung der Lymphozyten auf VLA-4 und LFA-1
- Analyse und Auswertung
- Statistik
- Histologie
- Versuchsgruppen
- Entnahme und Verarbeitung der Pankreata
- H&E Färbung
- Immunhistochemie
- Auswertung der gefärbten Schnitte
- Statistik
- In-vivo Mikroskopie
- Induktion von Diabetes und Lymphozytenisolation aus Spendertieren
- STZ Vorbehandlung der Empfängertiere
- Operation der Empfängertiere
- Transfer und Versuch
- Auswertung
- Aufbau der optischen Geräte
- Statistik
- ERGEBNISSE
- Festlegung eines Blutzuckergrenzwertes anhand des Blutzuckertagesprofils
- Einfluß verschiedener Narkotika auf den Blutzucker
- Expression von VLA-4 und LFA-1 auf Lymphozyten gesunder und diabetischer Mäuse
- Expression von VCAM-1 und ICAM-1 in Pankreata STZ vorbehandelter Mäuse
- Lymphozytenadhäsion in verschiedenen Geweben
- Lymphozytenadhäsion im endokrinen Gewebe
- DISKUSSION
- Methodik
- Verwendung des STZ Modells
- Ergebnisse: Ein Modell der Pathogenese des IDDM
- Genetische Prädisposition
- Triggerung durch Umweltfaktoren
- Rolle der antigenpräsentierenden Zellen
- Effektorzellen: CD4+ und CD8+ Lymphozyten
- Rolle weiterer Zellen
- Zelltod der B-Zelle
- Methodik
- LITERATURVERZEICHNIS
Zielsetzung und Themenschwerpunkte
Die Dissertation untersucht die molekularen Mechanismen des Lymphozytenhomings im endokrinen Pankreas bei Typ 1 Diabetes. Der Fokus liegt dabei auf der Frage, ob B-Zell-spezifische Noxen eine funktionell relevante Expression von Adhäsionsmolekülen im Pankreas auslösen und so zur Pathogenese des Typ 1 Diabetes beitragen.
- Rolle von Adhäsionsmolekülen bei der Entwicklung von Typ 1 Diabetes
- Einfluss von Umweltfaktoren auf die Entstehung der Krankheit
- Immunantwort des insulären Endothels auf B-Zell-spezifische Noxen
- Charakterisierung der Expression von Adhäsionsmolekülen wie VCAM-1 und ICAM-1 im Pankreas
- Mechanismen der Lymphozytenadhärenz im endokrinen Pankreasgewebe
Zusammenfassung der Kapitel
Die Arbeit beginnt mit einer umfassenden Einführung in Typ 1 Diabetes, Adhäsionsmoleküle und die Rolle von Umweltfaktoren bei der Entstehung der Krankheit. Kapitel 3 beschreibt die verwendeten Methoden, einschließlich Durchflusszytometrie, Histologie und In-vivo-Mikroskopie. In Kapitel 4 werden die Ergebnisse der Untersuchungen präsentiert, wobei insbesondere die Expression von VCAM-1 und ICAM-1 im Pankreas und die Adhärenz von Lymphozyten in verschiedenen Geweben im Vordergrund stehen.
Schlüsselwörter
Typ 1 Diabetes, Adhäsionsmoleküle, VCAM-1, ICAM-1, Lymphozyten, Pankreas, Umweltfaktoren, Immunantwort, Pathogenese
- Arbeit zitieren
- Ralf Ludwig (Autor:in), 2000, Molekulare Mechanismen des Lymphozytenhomings bei Typ 1 Diabetes: b-Zell spezifische Noxen führen zu einer funktionell relevanten Expression von Adhäsionsmolekülen im endokrinen Pankreas, München, GRIN Verlag, https://www.grin.com/document/44089
