Auswirkung von Eisenmangel bei Schwangeren auf die Gehirnentwicklung des Säuglings


Bachelor Thesis, 2018
52 Pages

Excerpt

Inhaltsverzeichnis

Abbildungsverzeichnis

Tabellenverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis

1. Einleitung
1.1 Eisenmangel: Ein globales Gesundheitsproblem
1.2 Eisen
1.3 Anforderungen an die Nährstoffversorgung in der Schwangerschaft ...
1.4 Metabolische Programmierung des Fötus
1.5 Das Gehirn: Entwicklung und seine Abschnitte

2. Fragestellung

3. Auswirkungen von Eisenmangel auf neuronaler Ebene
3.1 Myelinisierung
3.2 Hippocampale Veränderungen
3.3 Veränderungen im Dopamin-Stoffwechsel

4. Diskussion
4.1 Einfluss auf die Motorik
4.2 Einfluss auf das Gehör
4.3 Einfluss auf kognitive Fähigkeiten
4.4 Einfluss auf sozial-emotionale Verhaltensweisen
4.5 Verwendung von Tierstudien
4.6 Fazit

5. Zusammenfassung

Literaturverzeichnis

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Anämie-Prävalenz bei schwangeren Frauen weltweit (World Health Organization, 2008)

Abbildung 2: Repräsentative Lichtmikrografien von ausreichend mit Eisen versorgten Ratten (A3) und minderversorgten Tieren (C3) jeweils an Tag 32 nach ihrer Geburt. BV=Blutgefäß; Pfeile= beschädigte Fasern (modifiziert nach Horiquini-Barbosa et al., 2017)

Abbildung 3: Auswirkung des Eisenstatus bei 9-monatigen Säuglingen mit Eisenmangelanämie (IDA), Eisenmangel ohne Anämie (NA ID) und suffizient versorgten (IS) auf grobmotorische Fähigkeiten (Quelle: Shafir et al., 2008)

Abbildung 4: Neurochemisches Profil des Hippocampus von 56 Tage alten ausreichend versorgten (schwarz) und früher mangelversorgten (grau) Ratten. Ala (Alanin); Asc (Ascorbinsäure); Asp (Aspartat); Cr (Chrom); PCr (Kreatinphosphat); GABA (γ-Aminobuttersäure); Glc (Glucose); Gln (Glutamin); Glu (Glutamat); GSH (Glutathion); Ins (Myo-Inositol); Lac (Lactat); NAA (N-Acetylaspartat); NAAG (N-Acetylaspartylglutamat); PE (Phosphoethanolamin); Tau (Taurin); GPC+PC (Summe von Glycerophosphocholin+Phosphocholin); Cr+PCr (Summe von Chrom und Kreatinphosphat). (Quelle: Rao et al., 2011)

Abbildung 5: Beziehung zwischen mittlerer Latenzzeit und korrekter Antworten von jungen Erwachsenen mit ehemals frühkindlichem Eisenmangel (schwarz) und gutem Eisenstatus (grau); p < 0.05 (Quelle: Lukowski et al., 2010)

Abbildung 6: Zurückgelegte Strecke (in cm) ausreichend mit Eisen versorgter Ratten (schwarz) und eisendefizitärer Ratten (grau) nach Geschlecht (Quelle: Beard et al., 2002)

Abbildung 7: T-Werte der Verhaltenseinschätzungen der Eltern (oben) und der Selbsteinschätzungen bezüglich Aufmerksamkeitsproblemen (unten) unter Betrachtung der Supplementationsarten (rot= ohne Supplementa- tion; blau= mit Supplementation), Quelle: Doom et al., 2018

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Erythrozytenparameter, eigene Darstellung basierend auf (Behrends, 2010)

Tabelle 2: Altersspezifische Grenzwerte der ESPGHAN zur Diagnose einer Anämie anhand von Hb und SF, eigene Darstellung basierend auf (Wong, 2017)

Abkürzungsverzeichnis

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1. Einleitung

Weltweit sind etwa 2 Milliarden Menschen jeden Alters von einem Eisenmangel betroffen. Laut der World Health Organization (WHO) stellt dieser damit die häufigste Mangelerkrankung überhaupt dar (WHO, 2018a; Houston et al., 2018; Beard et al., 2002).

Ein gesundheitliches Risiko birgt dieser Mangelzustand vor allem bei Kleinkindern und Frauen im gebärfähigen Alter. Denn ein Eisenmangel kann, auch als Auslöser einer Eisenmangelanämie, gerade in der späten pränatalen und frühen postnatalen Phase mit langfristigen neuronalen Entwicklungsstörungen des Säuglings einhergehen (Cusick et al., 2018; Amin et al., 2013; Choudhury et al., 2015).

Durch eine ausreichende Zufuhr an Nährstoffen während der Schwangerschaft können Mangelzustände bei Mutter und Kind vermieden und der Schwangerschaftsverlauf sowie die langfristige Gesundheit des Säuglings positiv beeinflusst werden. Andernfalls kann davon ausgegangen werden, dass eine unzureichende intrauterine Versorgung des Säuglings, vor allem in Phasen der Gehirnentwicklung, dazu beiträgt, im Erwachsenenalter bestimmte Krankheiten zu erleiden (Hahn et al., 2006; Leitzmann, 2001).

Weltweit rücken in diesem Zusammenhang Unterversorgungen von Mikronährstoffen immer weiter in den Vordergrund; speziell Eisenmangelerkrankungen stellen aufgrund der negativen Auswirkungen vor allem durch die bestehenden Mangelernährungen in den Entwicklungslän- dern ein großes gesellschaftliches Problem dar (Gibney et al., 2007; Lozoff et al., 2008). Auch in den industrialisierten Ländern ist ungefähr jede fünfte Schwangere und 20 bis 25% der Säuglinge von einer Eisenmangelanämie betroffen. Bereits ein latenter Eisenmangel kann bei einem reifgeborenen Säugling zu neurologischen Entwicklungsstörungen führen, die sich z. B. auf die Signalverarbeitung des Gehirns auswirken und damit die Wiedererkennungsfähigkeit sowie mentale und motorische Funktionen beeinträchtigen können (Brannon and Taylor, 2017; Cusick et al., 2018; Lozoff et al., 2003; Choudhury et al., 2015).

Obwohl die WHO aufgrund der hohen Eisenmangel-Prävalenz eine einheitliche Eisensupple- mentation für Schwangere und Kleinkinder empfiehlt und der Eisenstatus mit der zugeführten Menge an Eisen korreliert, ist noch nicht vollständig geklärt, ob eine Supplementation sinnvoll ist. Denn diese geht mit der Gefahr einer Überdosierung und den daraus resultierenden toxi- schen Wirkungen einher. (Vucic et al., 2013; Congdon et al., 2012; Brannon and Taylor, 2017; WHO, 2018b).

1.1 Eisenmangel: Ein globales Gesundheitsproblem

Eisenmangel zählt weltweit zu den am häufigsten vorkommenden Mikronährstoffmangelzu- ständen und führt nicht selten zu einer Eisenmangelanämie, worunter allein in Europa jede zehnte Frau im gebärfähigen Alter leidet. Insgesamt sind laut WHO etwa 30% der Weltbevöl- kerung von einer Eisenmangelanämie betroffen (Cusick et al., 2018; Vucic et al., 2013; WHO, 2008; Behrends, 2010; Biesalski et al., 2015). Und obwohl die Ätiologie einer Anämie als mul- tifaktoriell zu betrachten ist, liegt die Hauptursache dieser Erkrankung bei einem Eisenmangel (Vucic et al., 2013). Speziell Frauen im reproduktiven Alter sowie Säuglinge und Kleinkinder sind anfällig für Eisenmangelzustände; demnach unterliegt der mütterliche Organismus spezi- ell während des Verlaufs einer Schwangerschaft mehreren physiologischen Veränderungen, welche eine adäquate Nährstoffzufuhr erfordern. Auch Kleinkinder benötigen in Phasen rapi- den Wachstums eine ausreichende Menge an Mikronährstoffen für ihre Entwicklung (Hahn et al., 2006; Cusick et al., 2018; Vucic et al., 2013).

Eisenmangelzustände sind in den Entwicklungsländern noch häufiger anzutreffen als in den industrialisierten Ländern; so zeigt Abbildung 1 das globale Auftreten einer Anämie bei Schwangeren (Gibney, 2007; WHO, 2008).

Abbildung 1: Anämie-Prävalenz bei schwangeren Frauen weltweit (WHO, 2008).

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1.1.1 Definition und Diagnostik: Eisenmangel

Der Begriff Eisenmangel ist nicht einheitlich definiert. Im weitesten Sinne wird hierunter eine Reduktion des Körpereisens verstanden (Percy et al., 2017). Die Schwere eines Eisenmangels kann jedoch in 3 Stufen eingeteilt werden:

1) entleerte Eisenspeicher,

2) Eisenmangel ohne Anämie,

3) Eisenmangelanämie (Scholl, 2011).

Die Diagnose eines Eisenmangels kann sich als Herausforderung erweisen, da es noch keine klar festgelegten diagnostischen Kriterien zur Feststellung eines Eisenmangels ohne mani- feste Anämie gibt. Da das Serumeisen Schwankungen unterliegt, kann ein bereits vorliegen- der leichter Mangel bei der Diagnostik leicht übersehen werden und kann somit für längere Zeit unentdeckt bleibt (Soppi, 2018). Bei einem latenten Eisenmangel ist der Serum-Ferritin- wert allerdings meistens erniedrigt und kann als empfindlicher und spezifischer Indikator für den Gesamteisenbestand des Körpers verwendet werden (Percy et al., 2017; Horn et al., 2009; Szajewska und Shamir, 2013).

Aus einem Eisenmangel heraus kann sich, wie oben bereits angedeutet, schließlich eine Eisenmangelanämie entwickeln, da durch eine insuffiziente Eisenzufuhr die Bildung des Blutfarbstoffs Hämoglobin gestört wird (Behrends, 2010).

1.1.2 Definition und Diagnostik: Eisenmangelanämie

Eine Anämie („Blutarmut“) wird definiert als Abnahme der Hämoglobinkonzentration, des Hämatokrits oder der Anzahl der Erythrozyten im Blut (Behrends, 2010; Johnson-Wimbley and Graham, 2011; Percy et al., 2017).

Es gibt verschiedene Formen und Ursachen einer Anämie. In dieser Arbeit wird der Fokus auf den Eisenmangel als Ursache von Anämien gelegt. Charakteristisch kann in diesem Fall ein Rückgang der mittleren korpuskulären Hämoglobinkonzentration (MCH) und des mittleren Erythrozytenvolumens (MCV) verzeichnet werden, was zu einer mikrozytären, hypochromen Anämie führt; die Erythrozyten erscheinen folglich im Blutausstrich blass und klein (Horn et al., 2009). Liegt ein Verdacht auf eine Anämie vor, werden zunächst Serumeisen und Ferritin bestimmt: Das Serumeisen bezeichnet die gesamte Eisenkonzentration des Blutes, kann je- doch beispielsweise durch Infektionen großen Schwankungen unterliegen. Wie oben bereits erwähnt, gilt das Ferritin jedoch als spezifischer Marker zur Messung des Gesamteisenbe- standes des Körpers. In Zweifelsfällen kann zusätzlich die Transferrinsättigung herangezogen werden, die in Folge eines Mangels erniedrigt ist, weil durch den vorliegenden Eisenmangel die Transferrinkonzentration durch eine vermehrte Bildung in der Leber steigt und damit verbunden auch die Eisenbindungskapazität, wodurch der mit Eisen beladene Anteil des Transferrins geringer wird (Horn et al., 2009). In Tabelle 1 werden die für diese Arbeit wesentlichen Referenzwerte der Blutwerte für Frauen zusammenfassend aufgeführt.

Tabelle 1: Blutparameter, eigene Darstellung basierend auf (Behrends, 2010; Jochum, 2013).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Allerdings muss zwischen den Normwerten Erwachsener und denen von Säuglingen differenziert werden, da Neugeborene mit einem Eisenvorrat in der Leber zur Welt kommen, der sich während der ersten 3-6 Monate entleert. Infolgedessen sich innerhalb der ersten Lebensmonate andere Grenzwerte für die Blutparameter ergeben (Gibney, 2007). Die wichtigsten Blutwerte zur Bestimmung einer Eisenmangelanämie im Säuglingsalter hat die European Society Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN), wie in Tabelle 2 dargestellt, definiert (Domellöf et al., 2014; Hahn et al., 2006).

Tabelle 2: Altersspezifische Grenzwerte der ESPGHAN zur Diagnose einer Anämie anhand von Hb und SF, eigene Darstellung basierend auf (Wong, 2017; Domellöf et al., 2014).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1.2 Eisen

Eisen (Fe) ist ein essentieller Nährstoff nahezu aller lebenden Organismen. Im menschlichen Körper stellt es das am häufigsten vorkommende Spurenelement dar (Hahn et al., 2006; Bie- salski et al., 2015). Die Oxidationsstufen dieses Übergangsmetalls reichen von -2 bis +6. In biologischen Systemen liegt es allerdings primär in zweiwertiger (Fe2 +) und dreiwertiger (Fe3 +) Form vor (Horn et al., 2009; Gibney et al., 2007; Hahn et al., 2006). Der Eisenbestand des Körpers beträgt insgesamt 2,5-4 g, wovon 75% des Eisens an Hämoglobin und etwa 5% an Myoglobin gebunden ist. In diesen Eisen-Porphyrinverbindungen Hämoglobin und Myoglobin liegt Eisen zweiwertig vor (Jochum, 2013; Leitzmann, 2001; Horn et al., 2009; Biesalski et al., 2015).

Generell lassen sich im Körper 2 Formen von Eisen unterscheiden: Zum einen Hämproteine (Hämoglobin, Myoglobin, Cytochrome), in denen Eisen als Zentralatom in einem Porphyrinring sitzt. Zum anderen Nicht-Häm-Proteine (z. B. Metalloenzyme, Eisen-Schwefel-Komplexe), in denen Eisen meistens über Glutamat-, Histidin- oder Aspartat- bzw. Cysteinreste an eine Proteinkette gebunden vorliegt (Hahn et al., 2006).

Eisen ist sowohl in tierischen als auch in pflanzlichen Lebensmitteln weit verbreitet. Das porphyringebundene Eisen kommt größtenteils in tierischen Lebensmitteln vor, welches durch die lipophilen Eigenschaften des Ringsystems gut für den Körper verfügbar ist und dadurch schnell in die intestinale Mukosa gelangt (Hahn et al., 2006; Leitzmann, 2001). In pflanzlicher Nahrung finden sich demgegenüber nur anorganische Nicht-Häm-Eisen-Verbindungen, in de- nen Eisen hauptsächlich in dreiwertiger Form vorliegt. Da dreiwertige Eisen-Ionen zur Bildung schwerlöslicher Komplexe neigen, werden sie bereits bei pH-Werten über 5 ausgefällt. Sie sind daher im oberen Dünndarm nicht löslich und werden schlechter verwertet als Eisen in tierischen Lebensmitteln. Das zweiwertige Eisen kann dagegen besser aufgenommen werden, weil dieses bis zu einem pH-Wert von 8 löslich ist. Folglich liegt die Absorptionsrate des Eisens bei tierischer Nahrung mit 10-20% deutlich höher als bei pflanzlicher Nahrung, die lediglich eine Absorptionsrate von 1-5% aufweist. Allerdings kann die Verwertung des Eisens in Ge- genwart reduktiver Faktoren wie bspw. organischer Säuren (z. B. Zitronensäure, Milchsäure) verbessert werden und die Verfügbarkeit anorganischen Eisens kann durch Komplexbildner (Phytinsäure, Oxalsäure, Tannine) sowie Calcium und Phosphat noch weiter reduziert werden (Hahn et al., 2006).

1.2.1 Biochemische Funktionen und Eigenschaften

Die wohl bekanntesten Funktionen des Eisens liegen im Transport des Sauerstoffs (O2) im Blut in Verbindung mit Hämoglobin und in der Sauerstoffbereitstellung im Muskel durch Myoglobin (Jochum, 2013; Horn et al., 2009; Hahn et al., 2006; Cusick et al., 2018).

Daneben übernimmt Eisen als Coenzym von Metalloenzymen eine wichtige Funktion im Rah- men von Redoxreaktionen, denn viele Oxidoreduktasen machen sich die Eigenschaft der Eisen-Ionen zu Nutze, um einen Valenzwechsel zwischen dem zwei- und dreiwertigen Zustand durchzuführen. So sind sie gut für Elektronenübertragungen geeignet, die auch in der Atmungskette eine wesentliche Rolle spielen. Dort hilft Eisen als Bestandteil der Cytochrome und Eisen-Schwefel-Komplexe bei der Übertragung von Elektronen auf O2 (Horn et al., 2009; Biesalski et al., 2015; Hahn et al., 2006). Zudem sind eisenabhängige Dioxygenasen und Monooxygenasen an Hydroxylierungsreaktionen beteiligt, wodurch z. B. Carnitin-, Eicosanoid-, Kollagen- und Neurotransmittersynthesen ablaufen können (Hahn et al., 2006). Weitere Funktionen des Eisens finden sich in der Immunabwehr, der Desoxyribonukleinsäure (DNS)-Syn- these und der Desaturierung von Fettsäuren (Hahn et al., 2006).

1.3 Anforderungen an die Nährstoffversorgung in der Schwangerschaft

Die Ernährung der Mutter vor und während der Schwangerschaft kann die langfristige Gesundheit ihrerseits und die des Säuglings maßgeblich beeinflussen. Die potenziellen Auswirkungen sind in dieser Zeit größer als in allen anderen Phasen des Lebens, denn im Verlauf der Schwangerschaft finden bei Mutter und Kind physiologische Veränderungen auf Zell- und Gewebsebene statt (Gibney, 2007; Hahn et al., 2006).

Ab sofort besteht aufgrund der erhöhten Zellteilungsrate durch neugebildetes fetales und mütterliches Gewebe ein deutlicher Mehrbedarf an Makro- und Mikronährstoffen (Hahn et al., 2006). Von besonderer Bedeutung sind die Mineralstoffe Calcium, Zink und Eisen (Gibney, 2007). Im Rahmen dieser Arbeit soll Letzteres detailliert betrachtet werden.

1.3.1 Hämodynamische Veränderungen und Eisenbedarf der Schwangeren

Es ist wichtig, dass die Eisenspeicher der Frau vor dem Eintreten einer Schwangerschaft aus- reichend gefüllt sind, da der weibliche Körper schon wenige Wochen nach der Befruchtung zur vermehrten Produktion von Erythrozyten, der Bildung der Plazenta und für das Wachstum des Fötus große Eisenmengen einfordert (Milman et al., 2017; Hahn et al., 2006). Zudem bereitet sich der Körper durch eine vermehrte Blutbildung auf den Blutverlust während der Geburt vor (Gibney, 2007; Hahn et al., 2006). Letztendlich ist das Blutvolumen im letzten Tri- mester um 45% höher als bei einer Nichtschwangeren, wobei das Plasmavolumen um 40% ansteigt und sich die Erythrozytenanzahl mit 20% weniger stark erhöht. Dieser Vorgang ver- bessert die Fließeigenschaften des Blutes, wodurch die Sauerstoffabgabe in der Plazenta so- wie deren Durchblutung erleichtert wird (Fahlke et al., 2015; Hahn et al., 2006). Außerdem kann die Absorptionsrate des Eisens in der zweiten Schwangerschaftshälfte um 10% bis 30% ansteigen, um eine effizientere Eisenversorgung zu ermöglichen (Gibney, 2007). Dennoch werden für eine normal ablaufende Schwangerschaft insgesamt etwa 1.000-1.200 mg Eisen benötigt. Bereits zum Zeitpunkt der Empfängnis sollte die Schwangere einen Eisenspeicher von ≥500 mg aufweisen, der einem Serum-Ferritin-Spiegel von 70-80 μg/l entspricht (1 μg/l Ferritin ≈ 8-10 mg gespeichertes Eisen) (Milman et al., 2017; Brannon and Taylor, 2017; Jo- chum, 2013). Zur Aufrechterhaltung der Eisenspeicher empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE) für Schwangere daher eine Eisenzufuhr von 30 mg/Tag, was der dop- pelten Menge der Zufuhrempfehlung für nicht schwangere Frauen entspricht (DGE, 2018; Yakoob and Bhutta, 2011).

1.4 Metabolische Programmierung des Fötus

Zu 3 Zeitpunkten im Leben sind Menschen besonders anfällig für einen Eisenmangel: In der prä- und postnatalen Phase, im Alter von 6-24 Monaten und im jungen Erwachsenenalter. Die beiden erstgenannten Perioden kongruieren mit Phasen der Gehirnentwicklung, sodass das (Nicht)-Vorhandensein einzelner Nährstoffe, insbesondere des Eisens, die neurologische Ent- wicklung dauerhaft beeinflussen kann (Cusick et al., 2018; Congdon et al., 2012; Horiquini- Barbosa et al., 2017). In zahlreichen tierexperimentellen und klinischen Studien konnte ge- zeigt werden, dass sich solche metabolischen Faktoren während der Schwangerschaft lang- fristig auf den Organismus sowie die Gesundheit und das Krankheitsrisiko im Alter auswirken. Man bezeichnet dieses Phänomen als metabolische Programmierung (Jochum, 2013). Wer- den ungünstige metabolische Bedingungen der Mutter zu kritischen Entwicklungszeitpunkten des Fötus an diesen weitergegeben, finden bei ihm Adaptionen physiologischer Art statt, die „programmiert“ werden und in längerfristigen Veränderungen, z. B. der Gehirnentwicklung, re- sultieren können (Jochum, 2013).

1.4.1 Frühe Entwicklung und Eisenbedarf des Säuglings

Der Verlauf einer Schwangerschaft kann in 3 Stadien eingeteilt werden: Einnistung, Organogenese und Wachstumsphase.

Die ersten 2 Wochen der Schwangerschaft werden als Einnistungsphase bezeichnet, in der sich das befruchtete Ei im Uterus einnistet. Die notwendigen Nährstoffe werden in dieser Phase über die Sekretionen der Uterus-Drüsen vom Ei aufgenommen und an den sich entwickelnden Embryo weitergeleitet.

Während der nächsten 6 Entwicklungswochen vollzieht sich die Organogenese, auch Embry- ogenese genannt. Die Zellen des Embryos beginnen sich zu differenzieren und es werden funktionelle Einheiten gebildet, aus denen später die Organe entstehen. In dieser Zeit erhält der Embryo seine Nährstoffe hauptsächlich vom Blut der Mutter (Gibney, 2007). In den letzten 7 Monaten der Schwangerschaft, der Wachstumsphase, werden die Nährstoffe durch die Plazenta transportiert. Durch diese stehen 10-11 m2 an Oberfläche zum Transfer von Stoffen zwischen plazentaler Zirkulation und Fötus zur Verfügung: Das O2- und nährstoffarme Blut des Fötus fließt in die Plazentazotten und wird dort von mütterlichem O2- und nährstoffreichem Blut umspült. Über die Nabelschnurvene fließt das angereicherte Blut in den kindlichen Kreislauf zurück (Behrends, 2010). So wird dem Fötus Eisen vermehrt im letzten Trimester durch aktive Transportmechanismen über die Plazenta zur Verfügung gestellt (Gibney, 2007; Amin et al., 2013; Choudhury et al., 2015).

Damit die Eisenspeicher, wie weiter oben erwähnt, für bis zu 3-6 Monate nach der Geburt ausreichend gefüllt sind, sollte der Fötus während der Schwangerschaft zwischen 200 und 400 mg Eisen von der Mutter erhalten (Gibney, 2007). Nach der Geburt hängt der Eisenbedarf des Säuglings von dessen Eisenverlusten und Wachstum ab; über Haut, Fäzes, Galle und Schweiß verliert er täglich 0,2-0,4 mg Eisen und für das Körperwachstum benötigt er täglich vom 6.-12. Lebensmonat 0,7 mg und ab dem 1. Lebensjahr 0,3-0,5 mg Eisen zusätzlich (Hahn et al., 2006). Für Reifgeborene wird empfohlen, ab dem Zeitpunkt der Geburt täglich 0,27 mg Eisen aufzunehmen. Diese Menge entspricht in der Regel auch einer Aufnahme von etwa 780 ml Muttermilch pro Tag, die durchschnittlich einen Eisengehalt von 0,35 mg/l aufweist (Szajewska und Shamir, 2013). Da in den meisten Fällen ab dem 4. Monat davon ausgegan- gen werden kann, dass die Eisenvorräte erschöpft sind, wird empfohlen, 1 mg absorbierbares Eisen zuzuführen, woraus sich ein Schätzwert der DGE von 8 mg/Tag ergibt (DGE, 2018; Hahn et al., 2006).

1.4.2 Ursachen eines Eisenmangels im Säuglingsalter

Eine unzureichende fötale Eisenversorgung erhöht das Risiko, im Säuglingsalter an einer Eisenmangelanämie zu erkranken. Denn für eine normale Entwicklung nach der Geburt sollte etwa die Hälfte des dafür benötigten Eisens dem Kind bereits im Uterus über die Mutter zur Verfügung gestellt worden sein (McLimore et al., 2013).

Risikofaktoren für eine insuffiziente Eisenversorgung des Säuglings im Uterus sind ein müt- terlicher Eisenmangel oder eine Anämie, ein Schwangerschaftsdiabetes, ein schwanger- schaftsbedingter Bluthochdruck, eine Präeklampsie, eine Frühgeburt, zu geringes oder über- mäßiges Wachstum des Ungeborenen und ein niedriger sozioökonomischer Status der Mut- ter. Auch mütterliches Rauchen und Übergewicht führt zu einem verschlechterten Eisentrans- fer zum Fötus (McLimore et al., 2013; Amin et al., 2013; Choudhury et al., 2015). Häufig führen auch größere Blut- und damit einhergehende Eisenverluste (z.B. durch gastrointestinale Blu- tungen), eine unzureichende Eisenzufuhr über die Nahrung oder Erkrankungen des Gastro- intestinaltraktes zu einem Eisenmangel der Mutter, wodurch auch das Kind nicht optimal ver- sorgt werden kann, denn der Eisenstatus des Säuglings zur Geburt korreliert mit dem der Mutter (Hahn et al., 2006; Choudhury et al., 2015).

1.5 Das Gehirn: Entwicklung und seine Abschnitte

Das zentrale Nervensystem (ZNS) wird unterteilt in Rückenmark und Gehirn. Dort werden Informationen aus der Umwelt und dem Körper verarbeitet (Benninghoff et al., 2014; Schünke et al., 2015). Das Gehirn wird dabei grob in nachstehende Abschnitte eingeteilt, die bereits ab dem zweiten Entwicklungsmonat sichtbar sind: Großhirn (Telencephalon), Zwischenhirn (Diencephalon), Kleinhirn (Cerebellum) und Hirnstamm (Truncus encephali), welcher wiederum in Mittelhirn (Mesencephalon), Brücke (Pons) und verlängertes Mark (Medulla oblongata) eingeteilt wird. Aus 4 Ventrikeln wird im Gehirn ein Hohlraumsystem gebildet, welches mit Flüssigkeit (Liquor cerebrospinalis) gefüllt ist und mit dem äußeren Liquorraum kommuniziert, der Hirn und Rückenmark umgibt (Schünke et al., 2015).

Im Inneren besteht das Gehirn aus grauer (Substantia grisea) und weißer Substanz (Substantia alba). Während die graue Substanz aus Ansammlungen von Nervenzellleibern zusammengesetzt ist, besteht die weiße Substanz aus myelinisierten Nervenfasern (Benninghoff et al., 2014). Zu den zellulären Bestandteilen des Nervengewebes zählen Neurone, die für die Reizweiterleitung verantwortlich sind sowie Neurogliazellen, die die Geschwindigkeit der Signalverarbeitung bestimmen (Benninghoff et al., 2014; Schünke et al., 2015).

Das Großhirn stellt den größten und komplexesten Teil des ZNS dar und ist im Rahmen der Informationsverarbeitung Ort der höchsten Integration. Motorische Funktionen, die Bildung des Bewusstseins und alle Wahrnehmungen funktionieren nur bei Intaktheit des Großhirns. So kommen die absteigenden Bahnen mit motorischen Funktionen von der motorischen Großhirnrinde und ziehen ins Vorderhorn des Rückenmarks hinein, um dort an einem motorischen Neuron des Rückenmarks umgeschaltet zu werden.

In die weiße Substanz des Großhirns eingelagert befinden sich Neuronengruppen, die als „Kerne“ (Nuclei) bezeichnet werden. Diese Neurone werden in der Embryonalentwicklung aus dem Rindenbereich ins Mark nach innen verlagert. Da sie somit an der Basis des Großhirns liegen, werden sie auch „Basalkerne“ (Nuclei basales) genannt. Zu ihnen gehören der Nucleus caudatus und das Putamen, die zu Beginn der Embryonalentwicklung eng miteinander ver- bunden sind, sich jedoch im weiteren Verlauf aufgrund der hindurchwachsenden Capsula in- terna voneinander entfernen. Übrig bleiben letztendlich dünne Verbindungen, die makrosko- pisch als feine Streifen wahrzunehmen sind. Daher werden die beiden Nuclei als „Corpus Striatum“ bezeichnet. In direkter Nachbarschaft zum Putamen liegt außerdem der Globus pal- lidus, welcher mit diesem den Nucleus lentiformis bildet. Die Basalkerne sind maßgeblich an der motorischen Feinabstimmung beteiligt und werden stark vom Dopamin-Stoffwechsel be- einflusst (Kim and Wessling-Resnick, 2014; Schünke et al., 2015).

Jede der beiden Großhirn-Hemisphären ist in 6 Lappen eingeteilt. Unter dem mittleren Tem- porallappen „eingerollt“ ist der Hippocampus lokalisiert, der das oberste Integrationsorgan des Großhirns darstellt (Schünke et al., 2015). Genauso wie das Striatum durchläuft der Hippocampus ab der späten fötalen Phase bis hinein in die frühe Kindheit beträchtliche Rei- fephasen und stellt daher während dieser Zeit hohe metabolische Ansprüche; dementspre- chend reagiert diese Hirnregion empfindlich auf Eisenmangelzustände (Reissland and Kisilevsky, 2016; Lukowski et al., 2010). Der Hippocampus ist Teil des limbischen Systems und daher in emotionale, Lern-, Gedächtnis- sowie räumliche Denkprozesse eingebunden. Vom Hippocampus aus ziehen außerdem wichtige Faserbahnen in den Hypothalamus, der als lebenswichtiges Integrationsorgan vegetative und endokrine Vorgänge steuert.

Medial der Temporallappen und ventral des Kleinhirns sitzt der Hirnstamm. Das Mittelhirn ver- fügt an der dorsalen Seite seiner Basis u. a. über eine Ansammlung grauer Substanz, der Substantia nigra sowie über den Nucleus ruber. Diese Kerngebiete sind, wie auch die Ba- salkerne, an der Steuerung der Motorik beteiligt, indem sie Muskeltonus, Gehbewegungen und Körperhaltung koordinieren. Außerdem gibt es im Mittelhirn die sogenannte „Vierhügel- platte“ (Lamina quadrigemina), die zwei paarige Kerngruppen enthält. Diese Kerngruppen sind für Seh- und Hörfunktionen verantwortlich. Insbesondere im Rahmen der Hörwahrneh- mung gibt es weitere funktionelle Verbindungen zwischen Mittel- und Zwischenhirn, auf die im Folgenden jedoch nicht weiter eingegangen wird. Das Mittelhirn hat eine zentrale Bedeutung für sämtliche Körperfunktionen, da es zwischen Gehirn und Rückenmark liegt und von Axonen durchzogen wird, die diese beiden Teile des ZNS miteinander verbinden (Schünke et al., 2015). Die mit der Hirnstammentwicklung einhergehende Reifung der Hörbahn ist bei Reifge- borenen zum Zeitpunkt der Geburt bereits komplett abgeschlossen (Choudhury et al., 2015).

1.5.1 Eisentransport ins Gehirn und dortige Eisenkonzentrationen

Die Transportmechanismen der meisten Metalle ins Gehirn sind bis heute ungeklärt. Beim Eisentransport hingegen sind einige wenige Details bekannt: Die größte Menge an Eisen wird über die Blut-Hirn-Schranke ins Hirn aufgenommen und ein kleiner Teil über die Blut-Liquor- Schranke. 90% des Plasma-Eisens liegt an Transferrin gebunden vor. Transferrin wird durch rezeptorvermittelte Endozytose über die Zellmembran aufgenommen. Das Eisen löst sich in- nerhalb der endothelialen Zelle ab, wird an die interstitielle Flüssigkeit des Hirns weitergege- ben und das eisenfreie Transferrin wird zurück in den Kreislauf gegeben. Gespeichert wird Eisen im Gehirn, wie im Rest des Körper auch, an Ferritin gebunden, und der Großteil wird schon im frühen postnatalen Alter in den Gliazellen abgelagert (Gibney, 2007; Youdim et al., 1989).

Die Eisenkonzentrationen des Gehirns sind in den folgenden, oben bereits erläuterten, Ab- schnitten besonders hoch: Präfrontaler Cortex des Großhirns, Striatum und Globus pallidus, Substantia nigra, Nucleus ruber, Hippocampus und Basalkerne (Andraca et al., 1997; Kim and Wessling-Resnick, 2014). Durch den hohen Eisengehalt erscheinen Substantia nigra und Nu- cleus ruber in Schnitten frischen Hirngewebes rot bzw. bräunlich gefärbt (Schünke et al., 2015).

Tierstudien konnten zeigen, dass sich Eisenmangelzustände in der späten Schwangerschaft vor allem auf Striatum und Hippocampus auswirken und im Säuglingsalter eher auf präfronta- len Cortex und Basalkerne, während die Myelinisierung zu allen Zeitpunkten empfindlich auf einen Eisenmangel reagiert (Santos et al., 2018; Rao et al., 2011; Georgieff et al., 2015).

1.5.2 Funktionen des Eisens im Gehirn

Während Eisen, wie oben bereits erwähnt, im gesamten Körper wichtige Funktionen über- nimmt, reagiert vor allem das Gehirn empfindlich auf eine sich verändernde Eisenverfügbar- keit (Hect et al., 2018). Zahlreiche Enzyme im Gehirn enthalten Häm-Eisen; so z. B. einige Hydroxylasen (Tryptophanhydroxylase, Phenylalaninhydroxylase, Tyrosinhydroxylase), wel- che geschwindigkeitsbestimmende Reaktionen während der Neurotransmittersynthese ver- mitteln. Auch das Schlüsselenzym des Monoamin-Stoffwechsels, die Monoaminoxidase, ent- hält Eisen (Gibney, 2007; Hect et al., 2018). Auch am Energiestoffwechsel und am glutama- tergen System des Gehirns ist Eisen beteiligt (Kim and Wessling-Resnick, 2014).

Damit die Dendritenbildung und Myelinproduktion der Hirnnerven optimal verlaufen kann, wird Eisen zudem für spezifische Desaturasen benötigt, die für die Fettsäurezusammensetzung des Myelins zuständig sind (Reissland and Kisilevsky, 2016). Die Anordnungen und Struktu- ren von Myelinscheiden können somit durch einen suffizienten Eisenstatus beibehalten wer- den (Lozoff and Georgieff, 2006; Horiquini-Barbosa et al., 2017; Hect et al., 2018).

1.5.2.1 Dopamin-Stoffwechsel

Ein zentraler Neurotransmitter dieser Arbeit stellt das Dopamin dar, dessen Synthese auch von der Eisenverfügbarkeit abhängt (Erikson et al., 2001; Gibney, 2007; Hect et al., 2018). Dopamin gehört zur Gruppe der biogenen Amine. Seine Vorstufen sind die Aminosäuren Phenylalanin und Tyrosin. Das geschwindigkeitsbestimmende Enzym, die Tyrosinhydroxylase, welche neben Tetrahydrobiopterin Eisen als Cofaktor benötigt, macht aus Tyrosin L-Dihydro- xyphenylalanin (L-Dopa). Anschließend wird dieses durch eine unspezifische L-Aminosäure- Decarboxyalse in der Substantia nigra zu Dopamin decarboxyliert. In kleinen Mengen wird Dopamin auch aus dem Nebennierenmark ins Blut abgegeben, da es ein Zwischenprodukt der Biosynthesen von Adrenalin und Noradrenalin ist.

Vor allem in der Substantia nigra findet man daher dopaminhaltige Neurone. Als chemische Substanz überträgt Dopamin die Informationen der Nervenfasern von einer Synapse auf die nächste. Abgebaut wird der Neurotransmitter nach einer präsynaptischen Wiederaufnahme durch die mitochondriale Monoaminooxidase A (Horn et al., 2009).

Dopamin spielt sowohl bei der emotionalen Steuerung als auch bei Gedächtnisprozessen so- wie dem Lernen und bei Bewegungen eine wesentliche Rolle (Lozoff et al., 2008; Horn et al., 2009). Es konnte in diesem Zusammenhang gezeigt werden, dass Dopamin die striatofrontalvermittelten Funktionen komplettiert und durch Bindung an D2-Rezeptoren im Hippocampus in dort ablaufende gedächtnisbasierte Prozesse eingebunden ist (Lukowski et al., 2010).

Im Dopamin-Stoffwechsel sind bis heute 5 Rezeptor-Subtypen bekannt (D1- bis D5-Rezepto- ren), wovon alle G-Protein-gekoppelt sind. D1- und D5-Rezeptoren wirken aktivierend über ein stimulierendes G-Protein auf die Adenylatzyklase, während D2-, D3- und D4-Rezeptoren durch ein inhibitorisches G-Protein hemmend wirken und damit zur Senkung des intrazellulären cAMP-Spiegels führen. Die D2-Rezeptoren, die in dieser Arbeit eine Rolle spielen, sind vor allem im Striatum exprimiert. Dieses wiederum ist mit den schon erwähnten Basalganglien stark vernetzt und bildet sowohl einen motorikhemmenden indirekten Weg, als auch einen direkten motorikfördernden Weg. Dopamin wirkt über die D1-Rezeptoren aktivierend auf den direkten Weg. Gleichzeitig inhibiert es jedoch über die D2-Rezeptoren den indirekten hem- menden Weg, was letztendlich ebenfalls zu einer motorikfördernden Wirkung führt (Horn et al., 2009; Erikson et al., 2001).

1.5.2.2 Myelinisierung und Zellen der Neuroglia

Damit die Signalweitergabe im Nervensystem effizient ablaufen kann, bilden Gliazellen unter Vorhandensein von Eisen isolierende Hüllen um die Axone der Nervenzellen. Man teilt Axone hinsichtlich der Ausprägung ihrer Hülle in markhaltige (myeliniserte) und marklose (markarme) Axone ein: Ein myelinisiertes Axon wird in mehreren Schichten von einer Gliazelle umwickelt, sodass eine lamellenartige Struktur, das Myelin, aus dieser Schichtung entsteht. Bei markarmen Axonen werden mehrere Axone von einer Gliazelle umwickelt, ohne dass sich eine Strukturbildung ergibt (Schünke et al., 2015).

Neurone werden ganz wesentlich in ihrer Funktion von den Neurogliazellen unterstützt.

Eine in dieser Arbeit relevante Art der Neurogliazellen stellen z. B. die Astrozyten dar, die neben ihrer stützenden Funktion das innere Milieu des Hirns konstant halten, indem sie über- schüssige extrazelluläre Neurotransmitter aufnehmen und sie damit entsorgen. Zudem sind Astrozyten indirekt in Lernprozesse integriert, da sie nicht mehr gebrauchte Synapsen durch Phagozytose abbauen und somit am Synapsenumbau beteiligt sind. Auch in den Aufbau der Blut-Hirn-Schranke und der Narbenbildung des ZNS sind Astrozyten involviert (Schünke et al., 2015). Daneben produzieren Astrozyten Wachstumsfaktoren und sind an der Energieversor- gung der Neurone beteiligt, da sie Glykogen speichern und zu Laktat abbauen können, wel- ches die Neuronen als Energiequelle nutzen können (Behrends, 2010).

Oligodendrozyten hingegen sind die am meisten vorkommenden Gliazellen in der weißen Substanz und sind nur für die Bildung der Myelinscheide verantwortlich, die eine vergrößerte Plasmamembran darstellt. Diese ist durch sogenannte Ranvier-Schnürringe unterbrochen, welche die Grundlage der saltatorischen Erregungsleitung bilden. Somit ist eine schnelle Fortleitung von Aktionspotentialen gegeben (Behrends, 2010; Schünke et al., 2015; Horiquini- Barbosa et al., 2017).

1.6 Auswirkungen eines Eisenmangels im Gehirn des Säuglings

Liegt im Körper eine unzureichende Eisenversorgung vor, wird das noch verfügbare Eisen vorrangig für die Bildung des Hämoglobins benötigt, bevor es zu den Organen, einschließlich des Gehirns, gelangt. Diese Gefahr ist besonders groß in der späten fötalen Phase und wäh- rend des gesamten Säuglingsalters, weil die Eisenbedürfnisse des Wachstums zu diesen Zeit- punkten stark mit denen der Erythropoese konkurrieren (Cusick et al., 2018; Brannon and Taylor, 2017).

Ein zu niedriges Geburtsgewicht oder eine Frühgeburt, zurückzuführen auf eine entstandene fötale Hypoxie, sind die wohl bekanntesten Auswirkungen eines Eisenmangels im fötalenbzw. Säuglingsalter (Menon et al., 2016; Scholl, 2011). Nach der Geburt kommt es bei Säuglingen und Kleinkindern durch die beeinträchtigte Sauerstoffversorgung von Organen und Geweben sowie einer Funktionsbeeinträchtigung der eisenabhängigen Enzyme zu Symptomen wie Infektanfälligkeit, Mundwinkelrhagaden, trockener Haut und gestörtem Haar- und Nagelwachstum. Daneben treten häufig unspezifische Symptome wie Müdigkeit und Abgeschlagenheit auf (Hahn et al., 2006; Leitzmann, 2001; Gibney et al., 2007).

Doch da der Eisenbedarf in Phasen des Gehirnwachstums besonders hoch ist, wirken sich niedrige Eisenkonzentrationen auch im Gehirn direkt auf die Entwicklung des ZNS aus (Ho- riquini-Barbosa et al., 2017). Immer mehr Studien deuten darauf hin, dass ein Eisenmangel im Hirn zu irreversiblen strukturellen, ultrastrukturellen, elektrophysiologischen, neurochemi- schen Beeinträchtigungen führen und damit motorische, verhaltensbezogene und kognitive Veränderungen verursachen kann (Horiquini-Barbosa et al., 2017; Erikson et al., 2001; Cong- don et al., 2012; Kim and Wessling-Resnick, 2014; McLimore et al., 2013; Lou et al., 2016). Zum Beispiel kann die Entwicklung neuronaler Kommunikation im Gehirn durch einen Eisen- mangel in der frühen Kindheit beeinträchtigt sein, da Eisen für die Myelinisierung der Axone unabdingbar ist (Gibney, 2007). Wird die Signalleitung der Axone gestört, kann es zu ver- schiedenen Symptomen wie Lähmungen, Sehstörungen oder Gedächtnisverlust kommen (Schünke et al., 2015). Außerdem konnte in Tierstudien eine durch Eisenmangel bedingte Reduktion von D2-Rezeptortypen im Striatum verzeichnet werden, was zu veränderten extra- zellulären Dopaminkonzentrationen führen kann (Gibney, 2007; Beard et al., 2002; Erikson et al., 2001; Lukowski et al., 2010). Diese Effekte führen demnach zu entsprechend veränderten Verhaltensweisen (Gibney, 2007). Genauso beeinflusst ein Eisenmangel den Glutamat-Glu- tamin-Zyklus zwischen Neuron und Gliazelle im Hippocampus: Normalerweise wird Glutamat von Neuronen in den Extrazellularraum abgegeben, von benachbarten Astrozyten aufgenom- men und von ihnen mit Hilfe der Glutaminsynthetase wieder zu Glutamin konvertiert.

[...]

Excerpt out of 52 pages

Details

Title
Auswirkung von Eisenmangel bei Schwangeren auf die Gehirnentwicklung des Säuglings
College
Justus-Liebig-University Giessen
Author
Year
2018
Pages
52
Catalog Number
V441132
ISBN (eBook)
9783668796775
ISBN (Book)
9783668796782
Language
German
Tags
auswirkung, eisenmangel, schwangeren, gehirnentwicklung, säuglings
Quote paper
Linda Neeb (Author), 2018, Auswirkung von Eisenmangel bei Schwangeren auf die Gehirnentwicklung des Säuglings, Munich, GRIN Verlag, https://www.grin.com/document/441132

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