Ketogene Ernährung bei Tumorpatienten

Inhaltsverzeichnis

I. ZUSAMMENFASSUNG

II. ABSTRACTVI

III. ABBILDUNGSVERZEICHNIS

IV. TABELLENVERZEICHNIS

V. ABKURZUNGSVERZEICHNIS

1. EINLEITUNG
1.1. Epidemiologie von Krebserkrankungen
1.2. Ketogene Ernahrung als Therapiemarnahme verschiedener Erkrankungen
1.3. Ketogene Ernahrung und Krebs
1.4. ZlELSTELLUNG

2. KREBS
2.1. Benigne undmaugneTumore
2.2. Unterschiedezwischen Normalgewebe undTumorgewebe
2.3. Ursachen derTumorentstehung
2.4. Ablauf derTumorentstehung
2.5. molekulare entstehungsmechanismen von tumoren

3. EINFLUSS DES ERNAHRUNGS- UND LEBENSSTILS AUF DIE KARZINOGENESE
3.1. Ernahrungsstil
3.2. Lebensstil

4. ERNAHRUNGSTHERAPIE BEI KREBSERKRANKUNGEN

5. KETOGENE ERNAHRUNG
5.1. arten von ketogenen dlaten
5.2. DieWarburg-Hypothese

6. KETONKORPERSYNTHESE
6.1. Ketogenese
6.2. Ketolyse

7. ZELLULARE WIRKMECHANISMEN DER KETOGENEN DIAT IN DER TUMORGENESE
7.1. Glucosestoffwechsel
7.2. Stoffwechselder Mitochondrien
7.3. Aminosaurestoffwechsel
7.4. Reguuerung derGenexpression
7.5. KetonkorperalsSignalmolekule
7.6. wechselwirkungen in der tumorumgebung
7.7. Produktion von Sauerstoffradikalen

8. AKTUELLE STUDIENLAGE
8.1. METHODIK DER LiTERATURRECHERCHE
8.2. KUNISCHE EVIDENZ

9. FAZIT

A. LITERATURVERZEICHNIS

B. ANHANG

9.1.1. Protoonkogene undOnkogene
9.1.2. tumorsuppressorgene

I. Zusammenfassung

Eine wachsende Zahl an Beweisen zeigt, wie wichtig die Ernahrung bei der Tumorentstehung und -behandlung ist. Patienten suchen neben der klassischen Krebsbehandlung haufig nach alternativen, supportiven Mafinahmen, um selber aktiv ihre Tumorerkrankung zu behandeln. Daher stieg in den letzten Jahren das Interesse an einem diatetischen Therapieansatz, der das Ziel verfolgt, mittels einer Kohlenhydratrestriktion Einfluss auf den Tumorstoffwechsel zu nehmen.

Otto Warburg stellte bereits test, dass Tumorzellen sich hinsichtlich ihres Stoffwechsels von normalen Zellen unterscheiden. Dieser sogenannte Warburg-Effekt ist Grundlage der ketogenen Diat, welche vermehrt in praklinischen und klinischen Studien diskutiert wird. Wahrend der ketogenen Ernahrung wird sich fettreich und kohlenhydratarm ernahrt und auf eine ausreichende Proteinzufuhr geachtet. Ziel ist es, den Korper in Ketose zu bringen. Dies wird durch eine Absenkung des Blutzucker- sowie Insulinspiegels induziert, wodurch es zu einer Erhohung des Ketonkorperspiegels kommt. Wahrend normale Zellen die Fahigkeit besitzen nach einer gewissen Zeit Ketonkorper und Fettsauren als Hauptenergiequelle zu nutzen, decken Krebszellen hingegen ihren Energiebedarf, laut Warburg-Effekt, vorwiegend uber die Glykolyse und nicht uber die oxidative Phosphorylierung. Daher soil eine ketogene Ernahrung durch eine Verminderung der Glucoseverfugbarkeit dem Tumorwachstum beziehungsweise dessen Entstehung entgegenwirken.

Aufgrund der Studienlage lassen sich bisher nur vorsichtige Schliisse Ziehen. In Humanstudien in denen neben der ketogenen Ernahrung keine Chemo- oder Strahlentherapie stattfand, kam es zu keinen signifikanten tumorhemmenden Effekten auf das Wachstum fortgeschrittener Tumore. Dennoch sind mittels FDG-PET-Scan Einflusse auf das Tumorwachstum gemessen worden, was die ketogene Ernahrung als unterstutzende Mafinahme neben Standardtherapien qualifiziert. Daruber hinaus wird die ketogene Diat in vielen Studien als machbar und sicher eingestuft und bisher sind keine Daten uber schwerwiegende Nebenwirkungen bekannt.

II. Abstract

An increasing body of evidence shows how important nutrition is in tumorigenesis and treatment. In addition to classic cancer treatment, patients often seek for alternative, supportive measures to actively treat their own tumor diseases. Therefore, in recent years there has been an increasing interest in a dietetic therapy approach, which aims to influence the tumor metabolism by means of a carbohydrate restriction.

Otto Warburg has already stated that tumor cells differ in their metabolism from normal cells. This so-called Warburg effect is the basis of the ketogenic diet, which is increasingly being discussed in preclinical and clinical studies. During the ketogenic diet, high-fat and low carbohydrate diets are fed and sufficient protein intake is ensured. The target is to get the body into ketosis. This is induced by a lowering of the blood sugar and insulin blood levels, which leads to an increase in the ketone body level. While normal cells have the ability to use ketone bodies and fatty acids as the main source of energy after a certain period of time, cancer cells, according to the Warburg effect, cover their energy needs primarily through glycolysis and not oxidative phosphorylation. Therefore, a ketogenic diet by reducing the availability of glucose to counteract tumor growth or its formation.

Due to the study situation, so far only cautious conclusions can be drawn. In clinical studies in which no chemo- or radiotherapy took place in addition to the ketogenic diet, there were no significant tumor-inhibiting effects on the growth of advanced tumors. Nevertheless, influences on tumor growth have been measured by FDG PET scan, which qualifies the ketogenic diet as a supportive measure alongside standard therapies. Further, the ketogenic diet is considered feasible and safe in many studies, and so far no data on serious side effects are known.

III. Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Todesfalle durch bosartige Neubildungen

Abbildung 2: Ausmab der Zellentartung bei der Krebsentstehung

Abbildung 3: Die 10 "Hallmarks of Cancer"

Abbildung 4: Ursachen von Tumoren

Abbildung 5: Die„Two-Hit-Theorie"von Knudson

Abbildung 6: Empfehlungen zur Krebspravention

Abbildung 7: Nahrstoffverteilung

Abbildung 8: Ketogenese

Abbildung 9: Ketolyse in extrahepatischen Geweben

IV. Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Ausgewahlte Nahrungsbestandteile

Tabelle 2: Ausgewahlte klinische Humanstudien zu ketogener Ernahrung bei Tumorpatienten

V. Abkurzungsverzeichnis

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1. Einleitung

1.1. Epidemiologie von Krebserkrankungen

Tumorerkrankungen zahlen nach den Herz-Kreislauf-Erkrankungen, zu den haufigsten Todesursachen in Deutschland (Ubersicht in (Leitzmann, et al., 2009)). Nach Angaben des Robert-Koch-lnstituts nahmen die Krebsneuerkrankungen zwischen den Jahren 2000 und 2010 bei Mannern urn 21 % und bei Frauen urn 14 % zu. Die Prognosedaten fur 2020 zeigen, dass mit 519.000 Neuerkrankungen zu rechnen ist, wahrend es im Jahre 2013 lediglich 482.470 neue Krebserkrankungen in Deutschland gab (zusammengefasst in (Robert-Koch-lnstitut, 2016)). Die WHO nennt fur die steigenden Zahlen im Weltkrebsbericht 2014, unter anderem die zunehmende Lebenserwartung als Ursache, sowie den demografischen Wandel mit der wachsenden Zahl alterer Menschen (Stewarts Wild, 2014).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 1: Todesfalle durch bosartige Neubildungen

In Deutschland im Jahr 2016, getrennt nach Organlokalisation und Geschlecht, nach (Statistisches Bundesamt, 2019)

Weiter ist zu beobachten, dass Manner in Deutschland - im Gegensatz zu Frauen -haufiger an Krebs erkranken, wie aus den Daten des Statistischen Bundesamtes hervorgeht (Abb. 1). Wahrend bei Mannern im Jahr 2016 vor allem Lungen (29.305) -und Prostatakrebs (14.417) diagnostiziert wurden, waren es bei Frauen am haufigsten Tumore der BrustdrCise (18.570) oder der Genital- und Harnorgane (16.280).

1.2. Ketogene Ernahrung als TherapiemaRnahme verschiedener Erkrankungen

Krebs ist weiterhin eine der grofiten globalen Herausforderungen fur die offentliche Gesundheit und bisherfehlen immer noch komplementare Ansatze, urn die Wirksamkeit von Standardtherapien gegen Krebs signifikant zu verbessern. Seit den 1970er Jahren wurde der Einfluss der Ernahrung auf die Bildung von bosartigen Neoplasien immer intensiver erforscht. Heutzutage gibt es viele Studien die postulieren, dass die Ernahrung in mindestens 30-35 % aller bosartigen Tumorentstehungen als pathogener Faktor verantwortlich ist (Ubersicht in (Imoberdorf, Riihlin, & Ballmer, 2016)). Aufgrund dessen haben sogenannte Krebsdiaten fur Patienten mit Tumorerkrankungen an Aufsehen erlangt, da sie je nach Auslegung der Daten, den Patienten garantieren, einen Einfluss auf den Krankheitsverlauf zu nehmen.

Dabei ist die ketogene Ernahrung in den letzten Jahren immer intensiver erforscht worden, da sie bereits bei einer Vielzahl von neurologischen Erkrankungen beim Menschen eingesetzt wurde (Ubersicht in (Holler, Haberlandt, Karall, & Scholl-Burgi, 2016)).

Da es in der Literatur keine genaue Definition einer ketogenen Diat (KD) gibt, ist die Unterscheidung zwischen kohlenhydratarmen Diaten und ketogenen Diaten oft nicht genau moglich. Genau definiert ist, dass sich bei einer ketogenen Ernahrung sehr fettreich, proteinnnormal und kohlenhydratarm ernahrt wird, wobei bestimmte Eigenschaften des Fastens imitiert werden sollen. Man zwingt den Korper zur Stoffwechselumstellung, wobei die Energieversorgung zunachst durch die Glykogenspeicher gedeckt (Gluconeogenese) wird und es bei einem anhaltenden Kohlenhydratverzicht zur Bildung von Ketonkorpern kommt (zusammengefasst in (Bahr, Bellmann-Strobl, & Michalsen, 2018)).

Bereits 1989 fuhrte die Therapie mittels ketogener Ernahrung, bei Patienten mit Epilepsie zu positiven Ergebnissen (Schwartz, Eaton, Bower, & Aynsley-Green, 1989). Die ketogene Ernahrung wird bei Epilepsiepatienten heute weiterhin in Studien eingesetzt und sorgt unter anderem fur ein signifikantes Herabsetzen der Anfallsfrequenzen (Kessler, Neal, Camfield, & Kossoff, 2011) und wird allgemein als sichere und vielversprechende Therapie beurteilt (Peng, et al., 2019). Aufgrund der entleerten Glykogenspeicher und dem niedrigen Insulinspiegel wahrend der ketogenen Diat kommt es bei ubergewichtigen Diabetes Typ 2 Patienten anfangs zu einer schnellen Gewichtsreduktion und einem erhohtem Fettabbau (Fine & Feinman, 2004), was zu einer normalisierten Nahrungsaufnahme fuhren kann, da der Blutzucker konstant bleibt und Insulinspitzen vermieden werden (Saslow, et al., 2017; Westman, Yancy, Mavropoulos, Marquart, & McDuffie, 2008). Ebenfalls stellt die KD eine Therapiemoglichkeit bei Patienten mit Storungen des Glucosestoffwechsels dar, wie beim GLUT1 -Defekt oder Pyruvatdehydrogenasemangel, da bei diesen Storungen Glucose nicht transportiert bzw. verwertet werden kann und Ketonkorper hier als alternative Energiequelle den zerebralen Stoffwechsel aufrechterhalten (Paoli, Rubini, Volek, & Grimaldi, 2013; Vidalia, et al., 2015). Aber auch fur Multiple Sklerose (Choi, et al., 2016) oder Alzheimer (Torosyan, et al., 2018) gibt es erfolgsversprechende Ergebnisse in Studien, die die ketogene Ernahrung als Therapiemafinahme beinhalten.

1.3. Ketogene Ernahrung und Krebs

Wahrend normale Gehirnzellen die Flexibilitat besitzen, wahrend einer Kohlenhydratreduktion auf die Verwendung von Ketonkorpern umzuschalten, mangelt es Tumorzellen an genomischer und metabolischer Flexibilitat, weswegen sie weitgehend von Glucose als Energiequelle abhangig sind (Artzi, et al., 2017). Bereits Otto Warburg entdeckte 1924 eine erhohte Glykolyse-Tatigkeit bei Krebszellen (Warburg-Effekt), wodurch sich die Idee entwickelte, den Tumormetabolismus durch Glucoseentzug zu storen (Otto, et al., 2008).

Eine Studie aus dem Jahr 2014 untersuchte die Hypothese im Mausmodell, ob auf Grundlage des Warburg Effekts, eine Supplementation mit Ketonkorpern das Fortschreiten eines metastatischen Krebses in vivo hemmen wiirde. Es zeigte sich, dass eine Ketonsupplementierung das Wachstum der in vitro gezuchteten VM-M3-Zellen verringerte, selbst in Gegenwart von hohen Glucosekonzentrationen. Weiter loste die Verabreichung von Keton in vitro und in vivo Antikrebseffekte aus, ebenfalls unabhangig vom Glucosespiegel oder einer Kalorienrestriktion (Poff, Ari, Arnold, Seyfried, & D'Agostino, 2014).

Eine weitere Studie zeigte, dass eine ketogene Diat die Proliferation von Krebszellen in vivo hemmte und die Radiochemotherapie-Reaktionen bei Xenotransplantaten mit Lungenkrebs verbesserte wurde (Allen, et al., 2013).

1.4. Zielstellung

Ziel dieser Bachelorarbeit soil die Beantwortung der Frage sein, ob eine ketogene Ernahrungsweise einen positiven Effekt auf den Ausgang einer Tumorerkrankung haben kann.

Im ersten Teil dieser Arbeit werden die Entstehungsmechanismen von Krebs genauer erklart, um ein Grundverstandnis fur die Kanzerogenese zu verschaffen. Im weiteren Verlauf wird auf Ernahrungs- und Lebensstilfaktoren eingegangen, die die Tumorentstehung begunstigen und auf die daraus folgenden Ernahrungsempfehlungen zur Krebspravention. Weiter wird der Begriff Krebsdiat beziehungsweise daran anschliefiend die ketogene Diat sowohl in ihrer Zusammensetzung als auch der zellularen Wirkmechanismen der Ketonkorper im Korper genauer definiert. Abschliefiend wird ein Uberblick iiber die derzeitige Studienlage der ketogenen Ernahrung als Krebstherapie gegeben und daraufhin resumierend die Hypothese beantwortet.

2. Krebs

Jede Form der Gewebeproliferation (Hyperplasie), die durch korpereigene transformierte Zellen entsteht, wird zunachst als Tumor bezeichnet. Krebs grenzt dabei von dem allgemeineren Begriff Tumor ab und umschreibt kein genau definiertes Krankheitsbild, sondern umfasst mehr als hundert bosartige Gewebsneubildungen, mit variierenden Eigenschaften und Lokalisationen (Ubersicht in (Loffler & Petrides, 2014)). Dabei unterscheidet man die Geschwulste zwischen benignen und malignen Tumoren.

2.1. Benigne und maligneTumore

Benigne Tumore sind durch ein langsames und expansiv-verdrangendes Zellwachstum gekennzeichnet, wobei sie durch ihre Expansion benachbarte intakte Zellen und Gewebe einengen, sie jedoch nicht zerstoren (Ubersicht in (Hahn, Strohle, & Wolters, 2016)), da samtliche Zellen des Tumors zusammenbleiben und dabei einen Knoten bilden, der aus einer Schicht aus fibrosem Gewebe abgegrenzt ist. Aufgrund dessen, sind sie in der Regel problemlos operativ zu entfernen, da sie nicht zur Metastasierung fahig sind (Ubersicht in (Aigner & Stephens, 2016)).

Maligne Tumore hingegen sind durch invasives, destruktives Zellwachstum gekennzeichnet. Es kommt zum Differenzierungsverlust dieser Zellen, das heifit ihre Ahnlichkeit zum Ursprungsgewebe ist kaum vorhanden und werden bei einem kompletten Verlust ihrer charakteristischen Merkmale als anaplastisch bezeichnet (Abb. 2) (Ubersicht in (Aigner & Stephens, 2016)).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 2: Ausmafl der Zellentartung bei der Krebsentstehung

a) normale Zelle b) Maligne Zelle mit geringer Anaplasie c) Anaplastische maligne Zelle nach (Ubersicht in (Aigner & Stephens, 2016))

Maligne Tumore lassen sich dariiber hinaus in zwei Hauptgruppen unterteilen: Karzinome und Sarkome (Ubersicht in (Aigner & Stephens, 2016)).

Wahrend Karzinome aus Epithelzellen hervorgehen (z.B. Brustkrebs, Lungenkrebs, Darmkrebs), sind Sarkome Tumore die von mesenchymalem¹ Gewebe abstammen (z.B. Tumore des Knorpel- und Knochengewebes) (Ubersicht in (Hahn, Strohle, & Wolters, 2016)).

2.2. Unterschiede zwischen Normalgewebe und Tumorgewebe

Im Kapitel 2.1. wurden bereits einige Eigenschaften von malignen Tumoren genannt, auf die in diesem Kapitel noch etwas weiter eingegangen wird, indem zusatzlich die Unterschiede zwischen normalen Zellen und mutierten Zellen bzw. Krebszellen erlautert werden.

Tumorzellen erwerben im Laufe ihrer Entwicklung verschiedene Fahigkeiten (Abb. 3). Zum Einen weisen sie eine stark reduzierte Abhangigkeit von externen Wachstumssignalen auf, da sie sich durch Eigenerzeugung selbst mit Wachstumssignalen versorgen, wodurch sie weniger abhangig von Stimulationen aus ihrer normalen Gewebemikroumgebung sind. Stattdessen benotigen normale Zellen Wachstumssignale, um von der Ruhephase in den aktiven Proliferationszustand zu gelangen, was durch eine Signalubertragung mittels Transmembranrezeptoren passiert, welche verschiedene Klassen von Signalmolekulen (diffusionsfahige Wachstumsfaktoren, extrazellulare Matrixkomponenten und Zell-Zell-Adhasionsmolekule) binden. Bisher ist kein Zelltyp einer normalen Zelle in der Lage, sich ohne solche stimulierenden Signale zu vermehren (Hanahan & Weinberg, 2011).

Im Normalgewebe wirken neben den proliferativen auch antiproliferative Signale auf die Zellen ein, um den Ruhezustand und die Gewebehamoostase aufrechtzuerhalten Dies sind losliche Wachstumsinhibitoren sowie immobilisierte Inhibitoren die in der extrazellularen Matrix und auf Oberflachen benachbarter Zellen eingebettet sind. Die wachstumshemmenden Signale werden ebenfalls von Transmembranzelloberflachenrezeptoren empfangen, die an intrazellulare Signalschaltungen gekoppelt sind. Die Inhibition findet iiber zwei Mechanismen statt: Zellen konnen zum Einen aus dem aktivem Proliferationszyklus in den Ruhezustand (Go) gezwungen werden, aus dem sie durch extrazellulare Signale auch wiederzuruck treten konnen. Alternativ konnen Zellen dazu veranlasst werden, ihr Proliferationspotential dauerhaft aufzugeben, indem sie in den sogenannten postmitotischen Zustand gebracht werden, welcher ubhcherweise mit dem Erwerb spezifischer differenzierungsassoziierter Merkmale verbunden ist (Hanahan & Weinberg, 2000).

Tumorzellen weisen eine Unempfindlichkeit gegenuber Anti-Wachstumssignalen auf und besitzen daruber hinaus die Fahigkeit dem programmierten Zelltod (Apoptose) auszuweichen, indem sie Tumorsuppressorgene² inaktivieren (Hanahan & Weinberg, 2000). Die Apoptose ist bei normalen Zellen allerdings ein wichtiges Programm, welches durch eine Vielzahl physiologischer Signale ausgelost wird und dazu dient gealterte oder geschadigte Zellen zu beseitigen. Dabei kommt es zur kontrollierten Zerstorung der Zellmembranen, Zersetzung des Cytoplasma- und Kernskeletts, Exkretion des Cytosols sowie Abbau der Chromosomen und Fragmentierung des Zellkerns (zusammengefasst in (Valldorf, et al., 2016)). Dieser Prozess lauft iiber eine Zeitspanne von 30-120 Minuten und endet mit der Einhullung von Zellen im umgebenden Gewebe, wodurch eine Zelle innerhalb von 24 h komplett verschwindet (Hanahan & Weinberg, 2000). Ausloser konnen dabei DNA-Schaden oder Zellstress sein, die zur Aktivierung von proapoptotischen Kaskaden und zur Freisetzung von mitochondrialen Faktoren in das Cytosol fuhren. Progressiv zu internen Signalen kann Apoptose auch durch die Bindung von extrinsischen Faktoren an Todesrezeptoren auf der Zelloberflache ausgelost werden, wobei Signalgeberdabei eine ligandenvermittelte Rezeptoroligomerisierung ist (zusammengefasst in (Valldorf, et al., 2016)).

Der US-Amerikaner Leonard Hayflick entdeckte 1961, dass eukaryotische Zellen eine begrenzte Anzahl an Zellteilungen durchlaufen konnen, bevor der programmierte Zelltod eingeleitet wird, da sich die Telomere³ mit jederTeilung verkurzen und so eine kritische Lange erreichen (Hayflick & Moorhead, 1961). Demgegeniiber haben transformierte Zellen ein grenzenloses Replikationspotential, auch als Immortalisierung bezeichnet. Sie konnen sich also unendlich vermehren, indem sie den sogenannten Telomeraseenzymkomplex dauerhaft aktivieren, was zur stetigen Auffullung der Telomere fuhrt. Fur eine Tumorentwicklung muss es daher zu einer signifikanten genetischen Instability kommen, durch Aktivierung oder Hemmung verschiedener Systeme (Ubersicht in (Klein, Zender, & Malek, 2016)). Tumorzellen nutzen diese Genominstabilitaten und Mutationen, da durch bestimmte mutierte Genotypen bspw. durch Deaktivierung von bestimmten DNA-Reparaturmechanismen Mutationen entstehen konnen, welche Subklonen von Zellen einen selektiven Wachstumsvorteil verleihen und ihre eventuelle Dominanz in einer lokalen Gewebeumgebung ermoglichen (Hanahan & Weinberg, 2011).

Durch ihre Fahigkeit zur Gewebeinvasion konnen Tumorzellen Metastasen bilden, indem aus primaren Tumorzellen Pionierzellen gebildet werden. Diese breiten sich aus und infiltrieren benachbarte Gewebe, wodurch sie iiber Lymphgefafie oder Blutgefafie in entferntere Orte gelangen und neue Kolonien grunden konnen. Erwahnenswert ist, dass Metastasen die Ursache fur 90 % der beim Menschen durch Krebs verursachten Todesfalle sind (zusammengefasst in (Sporn, 1996)).

Normale Zellen verarbeiten zur Energiegewinnung unter aeroben Bedingungen Glucose, welche iiber die Glykolyse im Cytosol in Pyruvat und Acetyl-CoA umgewandelt wird. Das Acetyl-CoA wird dann im Citratzyklus, in der Mitochondrienmatrix oxidiert. Im letzten Schritt derZellatmung, der Atmungskette, findet die grofite Energiebereitstellung statt, sodass am Ende aus einem Molekul Glucose 30 bzw. 32 ATP entstehen (Ubersicht in (Biesalski, Grimm, & Nowitzki-Grimm, 2017)). Unteranaeroben Voraussetzungen wird die Glykolyse begunstigt und es kommt zu einer geringeren Weitergabe von Pyruvat an die sauerstoffverbrauchenden Mitochondrien. Otto Warburg beobachtete erstmals, dass Krebszellen in der Lage sind, ihren Glucosestoffwechsel und damit ihre Energieproduktion in Gegenwart von Sauerstoff umzuprogrammieren, indem sie ihren Energiestoffwechsel grofiteils auf Glykolyse einschranken („Aerobe Glykolyse") (Hanahan & Weinberg, 2011). Dieser Mechanismus ist Grundlage der ketogenen Diat und wird im Kapitel 5.2. weiter erortert.

Normalerweise werden Zellen und Gewebe standig vom Immunsystem uberwacht, welches eine wichtige Rolle beim Erkennen und Abbauen, von beginnenden Krebszellen und daraus entstehenden Tumoren spielt. Tumorzellen haben jedoch die Fahigkeit erlangt, der Immunzerstorung auszuweichen bzw. das Ausmafi der immunologischen Abtotung soweit zu begrenzen, dass sie einer kompletten Extinktion entgehen konnen. Dariiber hinaus zeigten Vajdic und van Leeuwen auf, dass vor allem Patienten mit einem bereits geschwachten Immunsystem eher an Krebs erkranken als Personen mit einem starkeren Immunsystem (Vajdic & van Leeuwen, 2009). Dariiber hinaus sind Zellen von Tumoren fahig, eine tumorprogressionsfordernde Entzundung zu induzieren, indem sie Faktoren sezernieren, die zu einer Infiltration von Immunzellen fuhrt, die wiederum Cytokine absondern und es so zu Veranderungen im tumorumgebenden Gewebe kommt, welche das Tumorwachstum begunstigen (Whiteside, 2008). Kommt es zur Vergrofierung des mikroskopischen Tumorknotens, reicht die Ernahrung liber Diffusion nicht mehr aus, weswegen Tumorzellen die Fahigkeit besitzen, andere umliegende Zellen zur Ausschiittung von Botenstoffen anzuregen, die eine Neubildung von Blutgefafien veranlassen (Induktion von Angiogenese) (Hanahan & Weinberg, 2000).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 3: Die 10 "Hallmarks of Cancer"

Jede Tumorzelle benotigt „ Kennzeichen", um erne todliche Krebserkrankung auszulosen Die Punkte 1-4 sowie 6 und 9 wurden bereits 2000 von Hanahan und Weinberg veroffentlicht, 2011 kamen vier weitere Fahigkeiten von Tumorzellen dazu, die als notwendige Adaptationsmechanismen der Tumorzelle im Rahmen der Tumorentwicklung betrachtet werden konnen (modifiziert nach (Hanahan & Weinberg, 2011)

2.3. Ursachen derTumorentstehung

Der Prozess der Tumorentstehung (Abb. 4) ist ein multifaktorieller, sehr komplexer und meist uber mehrere Jahre hinweg ablaufender Prozess. Beteiligt sind unter anderem genetische Faktoren und Lebensstilelemente wie bspw. das Ernahrungs- und Bewegungsverhalten sowie auch Rauchverhalten einer Person. Das Krebsrisiko ist daherzusammengefasst von drei Faktoren abhangig:

- Alter
-Disposition
-Exposition

Mit steigendem Lebensalter nimmt das Risiko an Krebs zu erkranken immer weiter zu, da es zu einer Akkumulation von Karzinogenen kommen muss, dieteilweise ubereinen langeren Zeitraum stattfindet, bis die Karzinogene ihre krebserzeugende Wirkung entfalten und es zu krebsauslosenden Veranderungen kommen kann (Ubersicht in (Aigner & Stephens, 2016)). Zur Disposition zahlen alle erblich bedingten bzw. endogenen Faktoren, wie hormonelle, psychoneuroimmunologische und (epi)genetische Einflussgrofien sowie auch oxidativer Stress und chronische Entzundungen (Ubersicht in (Hahn, Strohle, & Wolters, 2016)).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 4: Ursachen von Tumoren

Die Prozentangaben geben den Anteil an gesamten Ursachen von Krebs an modifiziert nach WCRF und AICR 2012 u. (Leitzmann, et al., 2009)

Die Exposition umfasst alle Umweltbedingungen, die einen Einfluss auf die Tumorentstehung ausuben. Dazu zahlen alle physikahschen (z.B. ionisierende Strahiung, UV- und radioaktive Strahiung), chemischen (z.B. Tabakrauch, aber auch Asbest am Arbeitsplatz oder kanzerogene Substanzen in der Atemluft) und biologischen (z.B. Infektionserreger) Noxen (Ubersicht in (Hahn, Strohle, & Wolters, 2016)).

Aufgrund dessen, dass das Alter und die Disposition Faktoren sind, die man nicht beeinflussen kann, ist die Exposition der einzige Parameter, iiber den es moglich ist, dass Krebsrisiko zu reduzieren (Ubersicht in (Kasper & Burghardt, 2014)).

2.4. Ablauf der Tumorentstehung

Durch eine Akkumulation von Gendefekten, kann es zur unkontrollierten Proliferation einerZelle kommen. Verschiedene Untersuchungen haben gezeigt, dass Tumore haufig einen mehrstufigen Prozess durchlaufen, der sich aus Tumorinitiation, -promotion und -progression zusammensetzt. Ein solches Stufenmodell ist 1990 von Fearon und Vogelstein am Beispiel von Dickdarmkarzinomen beschrieben worden (Fearon & Vo gelstein, 1990).

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¹ Stutz- und Bindegewebe

² Zum besseren Verstandnis befindet sich im Anhang eine detaillierte Beschreibung von Tumorsuppressorgenen

³ Telomere sind sich wiederholende DNA-Sequenzen, welche wie Schutzkappen an den Chromosomenenden sitzen und die Mitosehaufigkeit der Zelle regulieren. Pro Zellteilung verlieren sie zwischen 25 und 200 Basenpaaren, wodurch die Teilungsfahigkeit menschlicher Zellen auf 50 bis 70 Teilungen reduziert ist (Zylka-Menhorn, 2019)