Zinkfinger-Proteine

Gliederung

1. Einleitung

2. Regulation der Transkription

3. Aufbau des Transkriptionsfaktors TF III A

4. Architektur und Bindungsverhalten des TF III A

5. Funktion der Zinkfinger am Beispiel von SWITCH 5 und Zif 268

6. Zinkfinger-ähnliche Motive
- Glucocorticoid-Rezeptor / Östrogen-Rezeptor

7. Defekte Zinkfinger

1. Einleitung

Zinkfinger sind Strukturen von Proteinen, die eine Schlüsselrolle bei der Genaktivität spielen. Damit Gene abgelesen werden können, müssen sich zunächst bestimmte Proteine, die Transkriptionsfaktoren, an das Gen heften, damit die Transkription initiiert werden kann. Die Transkriptionsfaktoren müssen ihre spezielle Bindungsstelle an der DNA ausfindig machen können. Manche dieser Transkriptionsfaktoren sind dafür spezialisiert; ihre Aminosäurekette ist aufgrund eines formbestimmenden Zink-Ions so gefaltet, daß sich Vorsprünge ausprägen, die man auch als Zinkfinger bezeichnet.

Bisher hat man bei mehr als 200 Proteinen Zinkfinger oder zinkfinger-ähnliche Motive nachweisen können.

Diese Strukturen sind aber nicht die einzigen, die der Interaktion zwischen Transkriptionsfaktoren und DNA dienen.

Neben diesen gibt es z. B. auch das Helix-turn-Helix-Motiv, die Homöo-Domänen und der Leucin-Zipper, die ebenfalls im Dienste der Genregulation stehen.

2. Regulation der Transkription

Eine der wichtigsten Fragen bei der Genregulation ist, wie Gene aktiviert werden, um abgelesen werden zu können. Um diese Frage zu klären, ist es zwei Forscherteams in den USA um 1980 gelungen, einen Einblick in den Regulationsmechanismus zu gewinnen, der die differenzielle Transkription von 5S-rDNA sicherstellt.

Eine Schlüsselfunktion in der Regulation der Transkription der 5S-rDNA-Gene nehmen drei Transkriptionsfaktoren ein. Hierbei handelt es sich um die Transkriptionsfaktoren TF III A, TF III B und TF III C. Diese müssen sich erst nacheinander an der internen Kontollregion eines 5S-rDNA-Genes anlagern, bevor die RNA-Polymerase III die Transkription initiieren kann.

Durch Footprinting bestätigte sich die Annahme, daß der TF III A zuerst an die DNA gebunden wird. Dieses Protein war auch der erste eukaryotische Transkriptionsfaktor, der identifiziert und aufgeklärt wurde.

Es handelt sich dabei um ein Zink-Metalloprotein aus 344 Aminosäuren, von denen der Abschnitt zwischen den Aminosäure-Positionen 13 und 276 neun hintereinandergeschaltete Folgen von je etwa 30 Bausteinen umfaßt, die sich zu Zinkfingern zusammenlegen können.

3. Aufbau des Transkriptionsfaktors TF III A

Der Transkriptionsfaktor TF III A ist aus neun Repeats aufgebaut, die ¾ des gesamten Polypeptids ausmachen.

Die einzelnen Repeatsequenzen setzen sich aus ca. 30 Aminosäuren zusammen, die aber nicht völlig identisch sind.

Auffällig bei diesen Repeatsequenzen ist aber, daß sich an beinahe identischen Positionen je ein Paar Cysteine und ein Paar Histidine befinden. Je ein Paar von Cysteinen und Histidinen binden innerhalb des Repeats ein Zink-Ion. Dadurch erfolgt eine Faltung des Polypeptids in eine fingerartige Domäne, die dann als Zinkfinger bekannt wurde.

Wie sieht das nun aber genau aus?

4. Architektur und Bindungsverhalten des TF III A

Die dreidimensionale Struktur der Zinkfinger-Proteine erhielt man mittels der KernresonanzSpektroskopie. Damit fand man heraus, daß sich die erste Hälfte einer Fingersequenz zu einem kleinen ß-Faltblatt anordnet und die zweite Hälfte der Sequenz zu einer _-Helix. Dabei sitzen die beiden Cysteine am Anfang des ß-Faltblattes und die beiden Histidine am Anfang der _-Helix.

Diese vier Aminosäuren sind durch ein Zink-Ion, das sie in ihrer Mitte binden, miteinander gekoppelt. Mehrere Zinkfinger werden durch ß-Faltbalttstrukturen miteinander verbunden.

Bei der Entschlüsselung der Aminosäuresequenz stieß man zusätzlich auch auf hydrophobe Aminosäuren in jeweils nahezu identischen Positionen. Da sich hydrophobe Aminosäuren in Proteinen im Inneren zusammenlagern, ging man davon aus, daß auch sie eine gewisse Rolle bei der Gestaltgebung und Stabilisierung der Zinkfingerdomänen spielen müssen. Bei der Faltung der Zinkfinger kommen sich die hydrophoben Aminosäuren so nahe, daß ihre gegenseitige Anziehung wirksam werden kann. Sie bilden den hydrophoben Kernbereich innerhalb des Zinkfingers.

5. Funktion der Zinkfinger am Beispiel von SWITCH 5 und Zif 268

Die Zinkfingerdomänen treten nun mit der DNA in Kontakt, indem sie in die große Furche der DNA eingreifen und GG-reiche Sequenzen im antikodierenden Strang erkennen. Die Hauptfunktion der Zinkfinger besteht in der Formung eines stabilen Komplexes mit der DNA. Die Transkription kann beginnen, sobald sich der TF III A zunächst unter Bildung eines instabilen Komplexes reversibel an die Regulationsregion der DNA bindet.

Durch Anlagerung eines weiteren Transkriptionsfaktors, des TF III C, wird dieser Komplex stabilisiert und nach der Bindung des Transkriptionsfaktors TF III B kann die RNA- Polymerase III binden und die Transkription initiieren.

Aber um die Transkription zu veranlassen, bedarf es nicht immer allen neun Zinkfingern des TF III A. Auf diese Tatsache stieß man, als man Proteine entdeckte, die nur wenige Zinkfinger enthielten.

Eines dieser Proteine war ein dreifingeriger Transkriptionsfaktor der Hefe, der sogenannte SWITCH 5.

Nachdem man die Region isoliert hatte, die diese Finger enthält, sah man, daß sich diese Region sofort an den Promotorabschnitt des zugehörigen Zielgens gebunden hatte, so daß man davon ausgehen konnte, daß wohl die Zinkfinger allein für die Bindung an der DNA verantwortlich waren.

Damit sich aber das SWITCH 5-Protein genügend fest an den Promotorabschnitt der DNA binden kann, bedarf es mindestens zwei Zinkfingern hintereinander, die aber nicht zu einer gemeinsamen Struktur zusammengeschlossen sind, sondern völlig unabhängig voneinander agieren können. Sie sind nur durch flexible Zwischensequenzen miteinander verbunden.

Die Berührungspunkte zwischen Zinkfingern und DNA konnten dann 1991 an dem Transkriptionsfaktor Zif 268 aufgeklärt werden. Dieser Transkriptionsfaktor ist während der Embryogenese bei Mäusen wirksam.

Auch er besteht, wie der SWITCH 5, aus drei hintereinanderliegenden Zinkfingern.

Durch Röntgenstruktur-Analyse fand man heraus, daß die Zinkfinger-Region von Zif 268 fast eine volle Windung der DNA-Helix umschlingt und sich dabei in deren große Furche legt. Wie kann man sich diesen Kontakt nun genau vorstellen?

Eine Aminosäure der ersten Windung der _-Helix stellt Kontakt zum ersten Basenpaar der zugehörigen Bindungsstelle auf der DNA her, und eine Aminosäure der dritten Windung stellt Kontakt zum dritten Basenpaar derselben Bindungsstelle her. Bei dem mittleren Finger greifen je eine Aminosäure der ersten und zweiten Windung an das erste bzw. zweite Basenpaar der Bindungsstelle. Darüber hinaus nehmen auch die _-Helix und das ß-Faltblatt der Zinkfinger Kontakt zu den Phosphatgruppen der DNA auf und bilden dadurch eine noch stabilere Verbindung.

Dieses Bindungsverhalten ist aber nicht beliebig auf andere Transkriptionsfaktoren übertragbar.

Proteine mit vielen Zinkfingern reagieren in etwas anderer Form.

Träfe z. B. das Bindungsschema von Zif 268 auch auf den Transkriptionsfaktor TF III A zu, dann müßte sich dieses Protein mit seinen neun Zinkfingern über insgesamt drei Windungen in der großen Furche um die DNA schlingen. Es ist nicht schwer, sich vorzustellen, daß eine solche feste Umklammerung zu Schwierigkeiten bei der Ablösung von der Erbsubstanz führen könnte.

Vielmehr nimmt man an, daß nur die ersten drei Zinkfinger des TF III A eine einzelne Windung der DNA umwickeln und die letzten drei Zinkfinger es ebenso machen. Da diese sechs Zinkfinger auf einer Seite der Doppelhelix liegen, müssen die drei mittleren Zinkfinger die kleine Furche zwei Mal kreuzen.

6. Zinkfinger-ähnliche Motive

Neben den Transkriptionsfaktoren TF III A und Zif 268, gibt es auch noch andere Transkriptionsfaktoren, die als DNA-bindende Domäne zinkfinger-ähnliche Motive aufweisen. Zu dieser Art von Transkriptionsfaktoren zählt z. B. der Glucocorticoid-Rezeptor und der Östrogen-Rezeptor, die man im allgemeinen als Kern-Hormonrezeptoren zusammenfaßt.

Bei diesen Rezeptoren enthält jeder der beiden Abschnitte der DNA-bindenden Domänen ein Zink-Ion.

Der erste Abschnitt stellt die primäre DNA-Erkennungseinheit dar, der zweite Abschnitt unterstützt diese. Um dieses genau verstehen zu können, muß man sich vorerst mit der Interaktion von Steroidrezeptoren und DNA auseinandersetzen.

Die Interaktion von Steroidrezeptoren mit der DNA sieht folgendermaßen aus:

Steroidrezeptoren heften sich als Dimer aus zwei identischen Molekülen an die DNA. Jedes Molekül erkennt jeweils eine Hälfte einer zweiteiligen Bindungsstelle mit gegenläufiger, sogenannter palindromer Sequenz auf der DANN, die jeweils aus einer Folge von sechs Basenpaaren, also Hexanukleotiden, bestehen. Zwischen diesen Hexanukleotid-Folgen liegen je drei beliebige Basenpaare.

Die aktive DNA-bindende Form stellt also ein Dimer aus zwei Hormon-Rezeptoren dar.

Jede Untereinheit dieses Dimers tritt mit je einem der beiden Hexanukleotid-Folgen der DNA-Erkennungsstelle in Wechselwirkung. Die Art der Dimer-Bindung ist für die Erkennung wichtig und zwar im Hinblick auf den Abstand der beiden Hälften des Palindroms.

Aber bevor Kern-Hormonrezeptoren an die DNA binden können, müssen sie, je nach ihrer Funktion, ein Steroid-oder Schilddrüsenhormon oder ein Vitamin gebunden haben. Diese Rezeptoren tragen gemeinsame Strukturmerkmale:

- Eine aminoterminale Aktivierungs-Domäne
- Eine sich anschließende DNA-Bindedomäne
- Und ein Zwischenbereich, der zur Hormon-Bindedomäne überleitet.

Die Sequenzen dieser Rezeptoren enthalten konservierte Domänen mit ca. 80 Aminosäuren, die zwei Abschnitte mit einer Sequenz enthalten, die an Zinkfinger erinnern. Diese Abschnitte enthalten jeweils zwei Paar Aminosäuren, die Zink-Ionen binden. Im Unterschied zu den klassischen Zinkfingern sind diese Aminosäuren nicht je zwei Cysteine und Histidine, sondern ausschließlich Cysteine.

Dieser Transkriptionsfaktor muß erst das Hormon Östrogen anbinden, bevor er auf ein Gen einwirken kann.

Die Domäne besteht aus einer Abfolge von Aminosäuren, die zwei zinkfinger-ähnliche Einheiten enthalten.

Nur drei Aminosäuren der ersten Einheit treten mit den DNA-Basen in Wechselwirkung.

Die zweite Einheit besitzt fünf Aminosäuren, die Dimerisierungsregion, die es einem Rezeptor-Molekül ermöglichen, sich mit einem zweiten zu verbinden, also zu dimerisieren. Eine solche Paarbildung ist erforderlich, damit der Östrogen-Rezeptor seine spezielle zweiteilige, palindrome Bindungsstelle auf der DNA erkennen und besetzen kann.

Beide Zinkfinger-Motive bilden eine kompakte Strukturdomäne.

Jedes der beiden zinkfinger-ähnlichen Motive einer Domäne besteht aus zwei Teilen: aus einer unregelmäßig gewundenen Schleife anstelle des ß-Faltblattes in klassischen Zinkfingern und einer sich anschließenden _-Helix.

Auf eine unregelmäßig geschlungene Schleife, die das erste Cystein-Paar anstelle des ß- Faltblattes eines klassischen Zinkfingers enthält, folgt eine _-Helix.

Diese beginnt mit dem dritten Cystein-Rest des ersten Zinkfingers und erstreckt sich über 11 - 13 Aminosäuren. Dieser Bereich wird auch DNA-Erkennungshelix genannt.

Dadurch, daß die vier Cysteine ein Zink-Ion binden, ziehen sie Abschnitte der Schleife zum Anfang der Helix hin.

Auf diesen Abschnitt folgt ein kurzes Verbindungsstück, an das sich die Dimerisierungsregion des zweiten Zinkfingers anschließt. Diese enthält fünf Aminosäuren, die es einem Rezeptor-Molekül ermöglichen, sich mit einem Partner zu verbinden, also zu dimerisieren. Eine solche Dimer-Bindung ist erforderlich, damit der Östrogen-Rezeptor seine spezielle zweiteilige Bindungsstelle auf der DNA erkennen kann.

Am Anfang und am Ende dieser Dimerisierungsregion befindet sich das erste Cystein-Paar. Das zweite Cystein-Paar, das zusammen mit dem ersten ein Zink-Ion bindet, befindet sich am Anfang der zweiten Helix.

Durch diese Anordnung verschmelzen die beiden Untereinheiten zu einer gemeinsamen Struktur, in der sich die beiden Helices überkreuzen. Indem die zweite Helix die erste, also die DNA-Erkennungshelix , kreuzt, hält sie diese an ihrer Position.

Das zweite Zinkfinger-Motiv sorgt dafür, daß der richtige Abstand zwischen den beiden Halbstellen, also der Hexanukleotide der Palindrome auf der DNA, erkannt wird.

Indem sich die Zinkfinger-Motive bei der Faltung zusammenlagern, ermöglichen sie den Kern-Hormonrezeptoren, Dimere auszubilden und damit ihre spezifischen Bindungsstellen auf der DNA zu erkennen.

7. Defekte Zinkfinger

Zum Schluß möchte ich noch auf den Punkt der ,,Defekten Zinkfinger" zu sprechen kommen und was passiert, wenn Zinkfinger-Gene in ihrer Regulationsfunktion beeinflußt oder gestört werden.

Defekte oder in ihrer Regulationsfunktion veränderte Zinkfinger können als Ursache für veränderte Genaktivität in Betracht gezogen werden.

Dazu hat man Untersuchungen an einer konservierten Region des proximalen murinen Chromosoms 7 durchgeführt und eine neues Gen isolieren können. Es handelt sich hierbei um das Gen Zim 1. Zim 1 steht für ,,imprinted zinc-finger gene 1". Es ist ein maternal exprimiertes Zinkfinger-Gen des Krüppel-Typs und wird während der Embryogenese in hohen Konzentrationen exprimiert.

Lokalisieren konnte man dieses Gen auf dem Chromosom 7 der Maus in der Nähe des paternal exprimierten Gens 3, kurz Peg 3.

Das menschliche Homolog zu Zim 1 hat man ebenfalls identifizieren können, allerdings auf Chromosom 19 in der Region q 13.4, aber ebenfalls in der Nähe des menschlichen PEG 3- Gens.

Das Peg 3-Gen besitzt, ebenso wie Zim 1, regulatorische Funktion im Hinblick auf das Imprinting, also die Prägung von Zellen.

Die meisten prägenden Gene liegen in den chromosomalen Regionen als Gencluster vor, was darauf hinweist, das genomisches Imprinting ein weitreichendes Phänomen ist, das relativ große chromosomale Regionen betreffen muß.

Das Zim 1-Gen des Krüppel-Typs ist folgendermaßen aufgebaut:

Es setzt sich aus den beiden Domänen KRAB A und B zusammen, die am aminoterminalen Ende Liegen (KRAB steht für ,,Kruppel associated Box"), aus einer Finger-Domäne, die insgesamt elf Fingereinheiten enthält und aus einer Zwischensequenz, die auch Spacer- Sequenz genannt wird, die die KRAB-Domänen mit der Finger-Domäne verbindet. Dieses Anordnung, also KRAB A und B, Spacer-Sequenz und Finger-Domäne repräsentieren die typischen Strukturen der Zinkfinger-Gene des Krüppel-Typs.

Die elf Zinkfinger-Einheiten gehören zu dem Typ Zinkfinger, die Zink-Ionen mittels einem Paar Cysteine und Histidine binden.

Den meisten Zinkfinger-Genen, die KRAB-Domänen enthalten, schreibt man eine Funktion als Repressoren zu. Dieses basiert auf der Tatsache, daß im allgemeinen KRAB-Domänen eine Repressor-Aktivität bei der Bindung an andere DNA-bindende Module zeigen.

Da auch Zim 1 zu diesem Typ der Zinkfinger-Gene gehört, tritt zu gegebenem Zeitpunkt eine Wechselwirkung zwischen Transkription und Repression auf.

Zim 1 wird während der Embryogenese in bedeutendem Maße in der apikalen ektodermalen Furche der sich entwickelnden Extremitätenknospen exprimiert.

Sie bildet eine Kontrollregion für die sich entwickelnden Extremitäten; sie kontrolliert das Wachstum und die Differenzierung der Zellen.

Die hohe Expression in dieser Furche läßt auf eine Regulation durch das Zim 1-Gen schließen, das in dieser Phase der Entwicklung noch keine trankriptionelle Repression aufweisen darf.

Das sich entwickelnde Embryos einer strengen transkriptionellen Regulation unterliegen müssen, damit die Expression bestimmter Gene zu einem bestimmten Zeitpunkt stattfinden kann, ist die Spekulation interessant, daß Zim1 eine Rolle bei der Transkription in der Art spielen könnte, daß es während der Embryogenese aktiv ist und bei der späteren Entwicklung reprimiert werden muß, was Aufgabe der KRAB-Domänen sein könnte.

Diesen Regulationsmechanismus hat man z. B. auch bei Mäusen nachweisen können, die eine partielle paternale Disomie des Chromosoms 7 tragen.

Bei ihnen äußerte sich dieses in einem verminderten postnatalen Wachstum und in geringerer Lebensfähigkeit, wohl weil das Zim 1-Gen während der Embryogenese in seiner Regulationsfunktion durch die Disomie beeinflußt wurde.

Auch der Verlust der regulatorischen Kontrolle durch eine strangabwärts liegende Translokation, also in Richtung des Peg 3-Gens, kann zu einer Verzögerung des postnatalen Wachstums führen, da auch hier die prägende Funktion dieser Region verloren geht. Um die gegenseitige Einflußnahme zweier prägender Gene, die nahe beieinander liegen, erklären zu können, bedient man sich des sogenannten ,,Enhancer-Konkurrenz-Modells". Dieses besagt, daß zwei reziprok prägende Gene um einen einzigen Enhancer konkurrieren, mit dem Ergebnis, daß nur ein Gen zu gegebener Zeit vom paternalen Allel exprimiert werden kann.

In Anlehnung an dieses Modell konnte man auch bei anderen prägenden Genen, wie z. B. Igf 2 und H19 des Chromosoms 11q15.5 nachweisen, daß sie sich einen spezifischen Enhancer teilen. Diese beiden prägenden Gene, die in ihrer Organisation an die Genanordnung von Zim 1 und Peg 3 erinnern, werden mit dem Beckwith-Wiedemann-Syndrom in Zusammenhang gebracht, das sich in einer konnatalen oder postnatalen Makrosomie bei ausgeprägter Wachstums- und Knochenreifungsbeschleunigung, verfrühter Zahnung, sowie einer abnormen Vergrößerung der inneren Organe äußert.

Ebenso sind Gene auf Chromosom 15 in der Region q13 - q15 lokalisiert, die ebenfalls prägende Funktion besitzen und nach eben genanntem Modell funktionieren und verwandt mit den Regionen des Chromosoms 7 der Maus sind.

Diesen Genen schreibt man die Ausprägung des Prader-Willi-Syndroms zu. Dieses äußert sich unter anderem in Minderwuchs, angeborenem oder frühzeitig erworbenem Intelligenzdefekt und Fettsucht.

In Zukunft werden Studien zeigen müssen, ob sich Zim 1 und Peg 3 in ebensolcher Weise zueinander verhalten, daß sie sich einen Enhancer teilen und inwieweit die regulatorische Funktion der beiden davon beeinflußt wird.

Was sind Zinkfinger?

Zinkfinger sind Strukturen von Proteinen, die eine Schlüsselrolle bei der Genaktivität spielen; genauer gesagt: Sie sind Transkriptionsfaktoren.

Der Transkriptionsfaktor TF III A

Eine Schlüsselfunktion in der Regulation der Transkription der 5S-rDNA-Gene nehmen 3 Transkriptionsfaktoren ein. Hierbei handelt es sich um die Transkriptionsfaktoren TF III A, TF III B und TF III C. TF III A war der erste eukaryotische Transkriptionsfaktor, der identifiziert und aufgeklärt wurde. Es handelt sich dabei um ein Zink-Metalloprotein aus 344 Aminosäuren, die sich aus neun Repeatsequenzen zu je ca. 30 Aminosäuren zusammensetzen. Diese 9 Repeatsequenzen enthalten an beinahe identischer Position je ein Paar Cysteine und Histidine, die ein Zink-Ion derart binden, daß sich die Polypeptidkette, die zwischen ihnen liegt, zu Schleifen, den Zinkfingern, ausstülpen müssen.

Funktion der Zinkfinger

Die Hauptfunktion der Zinkfinger besteht in der Formung eines stabilen Komplexes mit der DNA.

Die Transkription kann beginnen, sobald sich der TF III an die Regulationsregion der DNA bindet. Durch Anlagerung des TF III C wird dieser Komplex stabilisiert und nach der Bindung des

TF III B kann die RNA-Polymerase III binden und die Transkription initiieren.

Aber um die Transkription zu veranlassen, bedarf es nicht immer allen 9 Zinkfingern des

TF III A. Manche Transkriptionsfaktoren, wie der SWITCH 5 und der TF 268 besitzen nur 3 Zinkfinger.

Der TF III A; Bindungsverhalten

Man nimmt an, daß die ersten und die letzten drei Zinkfinger sich in die große Furche der DNA legen und die mittleren drei die kleine Furche zweimal die DNA kreuzen, aber nicht binden.

Zinkfinger-ähnliche Strukturen

Zu den zinkfinger-ähnlichen Strukturen zählt man z.B.den Östrogen-Rezeptor. Seine Aminosäuresequenzen mit ca.80 AS enthalten 2 Abschnitte, die den Zinkfinger-Strukturen ähneln. Ein Zink-Ion wird durch 4 Histidine gebunden.

In ihrer Funktion veränderte Zinkfinger

Veränderte Genaktivität kann die Folge von, in ihrer Regulationsfunktion beeinträchtigten, Zinkfingern sein.

Beeinträchtigungen können z.B. durch Translokationen auftreten, wodurch die Regulationsfunktion der Zinkfinger-Domäne eines bestimmten Chromosoms verloren gehen kann.

Eine andere Beeinträchtigung versucht man sich durch das ,,Enhancer-Konkurrenz-Modell" zu erklären. Hier unterstehen zwei Gene, die auf einem Chromosom nahe zusammen liegen, wie das bei dem Zinkfinger-Gen Zim 1 und dem paternal exprimierten Gen 3 (Peg 3) der Fall ist, einem einzigen Enhancer, so daß nur ein Gen zu einem bestimmten Zeitpunkt abgelesen werden kann.

Diese Änderungen der Genregulation können Ursache für Krankheiten sein, wie das Beckwith-Wiedemann-Syndrom und das Prader-Willi-Syndrom.

Literatur:

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Oxford

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