Untersuchungen zum off-label-Use bei Kindern und Jugendlichen unter Nutzung von Daten des ifap therapieREPORT

INHALTSVERZEICHNIS

1. ZUSAMMENFASSUNG

2. EINLEITUNG

3. ZIELSETZUNG

4. METHODIK
4.1. DATENMATERIAL VERORDNUNGSANALYSE
4.2. STUDIENDESIGN VERORDNUNGSANALYSE
4.3. STUDIENPOPULATION VERORDNUNGSANALYSE
4.4. IDENTIFIZIERUNG VON OFF-LABEL VERORDNUNGEN
4.5. BESTIMMUNG DES ANTEILS NEUER ARZNEIMITTEL AN OFF-LABEL VERORDNUNGEN BEI KINDERN UND JUGENDLICHEN
4.6. DATENMATERIAL ZUR ARZNEIMITTELMARKTANALYSE
4.7. IDENTIFIZIERUNG VON ARZNEIMITTELN FÜR PÄDIATRISCHE ALTERSSTUFEN
4.8. BEURTEILUNG VON DARREICHUNGSFORMEN NACH PÄDIATRISCHEN ALTERSSTUFEN

5. ERGEBNISSE
5.1. ERGEBNISSE DER VERORDNUNGSANALYSE ZUM OFF-LABEL-USE
5.1.1. ARZT- UND PATIENTENKOLLEKTIV
5.1.2. VERORDNUNGEN FÜR KINDER UND JUGENDLICHE NACH ARZNEISTOFFKLASSEN (ATC-SYSTEM)
5.1.3. OFF-LABEL VERORDNUNGEN NACH SCHWEREGRAD UND ALTER
5.1.4. OFF-LABEL VERORDNUNGEN NACH ARZNEISTOFFKLASSEN (ATC-SYSTEM)
5.1.5. OFF-LABEL VERORDNUNGEN NACH FACHARZTRICHTUNGEN
5.1.6. ANTEIL NEUER ARZNEIMITTEL AN OFF-LABEL VERORDNUNGEN
5.2. ERGEBNISSE DER ARZNEIMITTELMARKTANALYSE
5.2.1. VERFÜGBARKEIT VON WIRKSTOFFEN UND ARZNEIMITTELN FÜR KINDER UND JUGENDLICHE NACH ARZNEISTOFFKLASSEN (ATC-SYSTEM)
5.2.2. BEURTEILUNG DER DARREICHUNGSFORMEN VON ARZNEIMITTELN FÜR KINDER UND JUGENDLICHE
5.2.3. VERGLEICH VON OFF-LABEL VERORDNUNGEN UND SPEZIELL FÜR KINDER UND JUGENDLICHE VERFÜGBAREN BZW. GEEIGNETEN ARZNEIMITTELN

6. DISKUSSION

7. SCHLUSSFOLGERUNGEN

8. LITERATURVERZEICHNIS

9. ANHANG

Abkürzungsverzeichnis

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1. Zusammenfassung

Zielstellung

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde der off-label-Use bei Kindern und Jugendlichen, soweit er auf Verordnungen durch niedergelassene Ärzte beruhte, quantitativ und qualitativ untersucht. Zudem erfolgte eine Analyse des Marktes der apothekenpflichtigen Arzneimittel in Deutschland, die Aufschluss darüber liefern sollte, wie viele Kinderarzneimittel für die ver- schiedenen pädiatrischen Altersgruppen zur Verfügung stehen und für welche Arzneistoffklas- sen Lücken existieren. Zusätzlich wurden die Darreichungsformen dieser Arzneimittel hinsicht- lich der Applizierbarkeit bzw. Akzeptanz für pädiatrische Altersgruppen bewertet. Derartige Analysen sind auch vor dem Hintergrund der Tatsache interessant, dass Arzneimittel während der klinischen Prüfung in der Regel an Erwachsenen getestet werden und die Verordnung dieser Arzneimittel an Kinder im engeren Sinne bereits einen off-label Gebrauch darstellt.

Methoden

Zur Untersuchung des off-label-Use wurde eine deskriptive, retrospektive Analyse ohne Vergleichsgruppe der pseudonymisierten Verordnungsdaten des ifap therapieREPORT für den Zeitraum vom 01.01. bis 31.12.2005 durchgeführt. Die Studienpopulation umfasste niedergelassene Ärzte sowie Kinder und Jugendliche im Alter von 0 bis 18 Jahren. Mit Hilfe des CAVEChecks der ABDATA Pharma-Daten-Service, Teilmodul Alter, wurden off-label Verordnungen bezüglich Art des Wirkstoffes, Wirkstärke und Darreichungsform identifiziert und nach Schweregrad (keine Anwendung, Anwendungsbeschränkung, atypische Medikation), pädiatrischen Altersgruppen sowie ATC-Klassifikation nach WHO analysiert.

Zur Erfassung der für Kinder und Jugendliche in Deutschland verfügbaren Wirkstoffe und Arz- neimittel wurden die Fertigarzneimittel der ABDA-Datenbank mit Hilfe des CAVE-Checks, Teilmodul Alter, analysiert und diejenigen Altersbereiche bestimmt, für die keine Anwen- dungsbeschränkung definiert war. Die Darreichungsformen dieser für die Anwendung bei Kin- dern nicht ausgeschlossenen Arzneimittel wurden nach den Vorgaben des Reflection Paper: „Formulations of Choice for the Paediatric Population“ der EMEA hinsichtlich der Applizierbarkeit bzw. Akzeptanz für die betreffende Altersgruppe bewertet (1).

Zusammenfassung

Ergebnisse

Von 761.898 Verordnungen für 172.630 Patienten (0 bis18 Jahre) durch 928 niedergelassene Ärzte (Allgemeinmediziner und Spezialisten) wurden 131.536 (17,26 %) als off-label identifiziert. Die häufigsten off-label Verordnungen betrafen Arzneimittel für das respiratorische System (35,37 %), Antiinfektiva (18,38 %) und Arzneimittel für den Verdauungstrakt (16,61 %). Ca. 50 % der off-label Verordnungen konnten als vermeidbar eingestuft werden, d.h. es wären geeignete Alternativen zur Verordnung verfügbar gewesen. Als Risikofaktoren für off-label-Use stellten sich das Alter der Kinder, die Verordnung durch Spezialisten sowie die Verordnung neuer Arzneimittel (mit neuartigen Wirkstoffen) heraus.

Die Analyse der für Kinder und Jugendliche verfügbaren Wirkstoffe und Arzneimittel in Deutschland ergab Defizite im Bereich der Arzneistoffe für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebserkrankungen. Sie entsprachen damit nicht den Arzneistoffklassen mit den häufigsten off- label Verordnungen durch niedergelassene Ärzte. Für Neugeborene und Säuglinge waren nur ca. 5 bzw. 10 % aller Wirkstoffe uneingeschränkt verordnungsfähig, für Jugendliche standen ca. 50 % aller Wirkstoffe zur Verordnung zur Verfügung.

Die Bewertung der Darreichungsformen von Kinderarzneimitteln zeigte, dass ca. ein Drittel aller Medikamente für Neugeborene als „nicht applizierbar“ galten. Für Säuglinge waren knapp ein Viertel, für Kleinkinder ca. 20 % aller Arzneimittel als „nicht applizierbar“ zu bewerten.

Schlussfolgerungen

Zur Reduzierung des off-label-Use im ambulanten Bereich bedarf es einer Verbesserung der Aufbereitung der Informationen über zugelassene Kinderarzneimittel, insbesondere bezüglich Anwendung, Dosierung und Risiken. Darüber hinaus müssen diese Informationen Ärzten auch im Rahmen der elektronischen Verordnungs-Software zugänglich gemacht werden.

Da die ethischen Bedenken für eine verstärkte Einbeziehung von Kindern in klinische Studien weiter bestehen, sollte darüber hinaus versucht werden, Daten über den Gebrauch und die Fol- gen einer Arzneimittelanwendung bei Kindern - auch wenn sie off-label erfolgt ist - zu gewin- nen, da sie für eine Nutzen-Risiko-Bewertung dieser Arzneimittel im Kindesalter herangezogen werden können.

Zusammenfassung

Die Lücken in der Verfügbarkeit von Wirkstoffen für die Therapie von Kindern und Jugendlichen, die im Rahmen der Arzneimittelmarktanalyse für Deutschland ermittelt wurden, sowie die Bewertung der Darreichungsformen können als Grundlage für die Identifizierung künftiger Forschungsschwerpunkte genutzt werden.

2. Einleitung

Kinder sind keine „kleinen Erwachsenen“ und können deshalb nicht mit denselben Medikamen- ten, die an Erwachsenen erprobt wurden, durch lineare Extrapolation der Dosis therapiert wer- den. Vielmehr reagiert der Organismus von Kindern in Abhängigkeit von der jeweiligen Alters- stufe anders als der eines Erwachsenen. Da der Markt für Kinderarzneimittel jedoch große Lü- cken aufweist, stellen off-label-¹ und unlicenced-Use² - trotz erheblicher Risiken für pädiatri- sche Patienten - den Regel- und nicht den Ausnahmefall dar. Die Probleme bei der Entwicklung von Kinderarzneimitteln resultieren aus den physiologischen Besonderheiten von Kindern, öko- nomischen Interessen der pharmazeutischen Unternehmen und ethischen Bedenken der Gesell- schaft, vor allem der Eltern bezüglich der Teilnahme ihrer Kinder an klinischen Prüfungen. Eine Reihe von Initiativen und neue rechtliche Rahmenbedingungen sollen die Situation verbessern (2), (3).

Besonderheiten der Arzneimitteltherapie bei Kindern

Die altersabhängigen Veränderungen des kindlichen Organismus beeinflussen sowohl pharmakokinetische als auch pharmakodynamische Aspekte der Arzneimitteltherapie (4). Be- reits die Absorption von Wirkstoffen ist bei Kindern anders als bei Erwachsenen. Der pH-Wert des Magens ist bei Früh- und Neugeborenen höher, sie produzieren weniger Gallenflüssigkeit, auch die Magen-Darmpassagezeit ist verlängert (5), (6), (7). Dies zeigt beispielsweise Auswir- kungen auf die Stabilität und Ionisation von Arzneistoffen im Magen und beeinflusst auf diese Weise die zur Resorption verfügbare Wirkstoffmenge (8), (9). Die geringere Bakterienbesiede- lung des Darmes birgt ein Risiko für die Therapie mit Medikamenten, die einem enterohepatischen Kreislauf unterliegen, wie z.B. Herzglykoside bei Herzinsuffizienz (10). Die Aufnahme topisch applizierter Stoffe ist bei Kindern generell erhöht, da sie eine stärkere kutane Perfusion, Hydratation der Epidermis und ein deutlich höheres Verhältnis von Körperoberfläche zu Körpergewicht aufweisen als Erwachsene (11), (12).

Auch die Wirkstoffdistribution ist altersabhängig, da sich die prozentualen Anteile des Fettge- webes und Körperwassers entwicklungsabhängig verändern (siehe Abb. 1). Bei Frühgeborenen beträgt das Fettgewebe lediglich 3 % des Körpergewichts, bei Neugeborenen 12 %, bei Fünf- jährigen 20 % und bei erwachsenen Männern 20 % bzw. Frauen 30 %. Umgekehrt verhält sich das Körperwasser; sowohl das Volumen an Extrazellulärwasser als auch das an Gesamtkörper- wasser sind im Vergleich zu Erwachsenen erhöht (13). Hydrophile Arzneistoffe, z.B. Amino- glykoside, müssen deshalb bei Früh- und Neugeborenen bezogen auf das Körpergewicht höher dosiert werden, während lipophile Wirkstoffe, z.B. Diazepam, niedriger zu dosieren sind (14). Die Verteilung von Arzneistoffen wird außerdem durch die Plasmaproteinbindung bestimmt. Neugeborene und Säuglinge verfügen über weniger Albumin im Blut, so dass die Plasmakon- zentration von Wirkstoffen mit starker Plasmaproteinbindung generell höher ist (15). Darüber hinaus muss für Früh- und Neugeborene beachtet werden, dass die Blut-Hirn-Schranke für viele Stoffe noch durchlässig ist.

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Abb. 1 Altersabhängige Veränderungen der Verteilungsräume (4).

Die Metabolisierung von Arzneistoffen, die lipophile in hydrophile Stoffe überführt, um sie besser über die Niere ausscheidbar zu machen, findet überwiegend in der Leber statt. Man un- terscheidet Phase-I-Reaktionen, wie Oxidationen, die vor allem von CYP 450-Enzymen kataly- siert werden, und Reduktionen sowie Phase-II-Reaktionen, z.B. Konjugation mit Glucuronsäure und Sulfat. Die Metabolisierungsrate ändert sich mit dem Reifungsgrad der Leber, wobei die meisten Enzyme ihre höchste Aktivität in einem Alter von ca. zwei Jahren erreichen. Darüber hinaus variiert jedoch auch die Reifung der verschiedenen Enzyme erheblich (siehe Abb. 2). Viele Wirkstoffe, die überwiegend in der Leber metabolisiert werden, z.B. Carbamazepin und Theophyllin, erfordern bei Kindern eine höhere Dosis pro Kilogramm Körpergewicht als bei Erwachsenen (16) (17), (18) (19). Dies gilt jedoch nicht für Neu- und Frühgeborene. Aufgrund noch unreifer Enzyme sind sie beispielsweise nicht in der Lage, Chloramphenicol und Benzylalkohol in ausreichendem Maß zu glucuronidieren. Benzylalkohol ist deshalb für Neu- geborene als Hilfsstoff in Parenteralia kontraindiziert. Im Fall des Antibiotikums Chloramphenicol führt eine lediglich an das Körpergewicht angepasste Dosis, ohne die unzurei- chende metabolische Aktivität zu berücksichtigen, bei Neugeborenen zu dem so genannten „Grey-Syndrom“. Dieses Krankheitsbild, das durch eine graue Hautverfärbung und Herz- Kreislauf-Kollaps charakterisiert ist, wurde in den 50er Jahren bei Neugeborenen beobachtet; es verlief häufig tödlich (20).

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Abb. 2 Altersabhängige Veränderungen der metabolischen Aktivität (4).

Wasserlösliche Wirkstoffe bzw. Metabolite werden überwiegend renal durch glomeruläre Filt- ration und / oder tubuläre Sekretion ausgeschieden. Auch die Nierenfunktion ist mit der Geburt noch nicht vollständig ausgebildet, sondern unterliegt einem Reifungsprozess. Die glomeruläre Filtrationsrate steigt bei Neugeborenen kontinuierlich an und erreicht im Alter von ca. acht bis zwölf Monaten die Werte von Erwachsenen (21). Das bedeutet beispielsweise für das Amino- glykosid Tobramycin, das durch glomeruläre Filtration eliminiert wird, dass es bei Neugebore- nen täglich appliziert werden muss, während das Dosierungsintervall bei Frühgeborenen zwei Tage beträgt (22).

Über den Einfluss altersabhängiger physiologischer Besonderheiten auf die Pharmakodynamik, d.h. auf die Wirkung von Arzneistoffen an Rezeptoren und anderen Zielstrukturen, ist bisher noch wenig bekannt. Es gibt einige Untersuchungen z.B. zu Warfarin und Midazolam, die einen Zusammenhang vermuten lassen (23), (24), ihre Ergebnisse haben aber noch nicht Eingang in die Verordnungspraxis gefunden.

Die beschriebenen Besonderheiten des kindlichen Organismus in den jeweiligen Entwicklungsstufen bezüglich Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung verdeutlichen, dass die Anwendung von Wirkstoffen, die in klinischen Prüfungen nicht an Kindern getestet wurden, erhebliche Gefahren birgt: Nicht-adäquate Dosierungen erhöhen das Risiko von Nebenwirkungen, unter Umständen mit tödlichem Ausgang, oder die Therapie ist aufgrund zu niedriger Dosierung unwirksam.

Neben dem Wirkstoff spielt in der Therapie von Kindern auch die Arzneiform eine wichtige Rolle. In Abhängigkeit vom jeweiligen Alter und Entwicklungsstand des Kindes muss sowohl die Applizierbarkeit als auch die Akzeptanz durch das Kind selbst gegeben sein. Bei Säuglingen und Kleinkindern wird deshalb der parenterale und rektale Applikationsweg bevorzugt, da so eine weitgehend sichere und präzise Anwendung der Dosis gewährleistet wird. Mit zunehmen- dem Alter der Kinder spielt auch die Compliance eine große Rolle, denn Kinder lehnen die Ein- nahme von Arzneimitteln ab, wenn dies unangenehm, unbequem oder gar mit Schmerzen ver- bunden ist. Bis zu einem Alter von ca. zehn bzw. zwölf Jahren eignen sich vor allem flüssige Darreichungsformen, wobei das maximal verabreichbare Volumen berücksichtigt werden muss, während von älteren Kindern und Jugendlichen feste, orale Arzneiformen bevorzugt werden. Verwendete Hilfsstoffe sollen sowohl sicher sein als auch für einen akzeptablen Geschmack sorgen. Bisher gibt es nur wenige Untersuchungen zur Sicherheit und Akzeptanz geeigneter Arzneiformen für Kinder. Von der EMEA wurde zu diesem Thema ein so genanntes Reflection Paper „Formulations of choice for the paediatric population“ (1) veröffentlicht, das den gegen- wärtigen Stand des Wissens zusammenfasst. Aus diesem Diskussionspapier sollen nach Aus- wertung von Stellungnahmen durch die Öffentlichkeit Leitlinien für die pharmazeutische In- dustrie für die Entwicklung pädiatrischer Arzneiformen abgeleitet werden.

Gründe für die eingeschränkte Verfügbarkeit von Arzneimitteln für Kinder Von den Medikamenten, die von der WHO in der „Essential Drug List“ als unverzichtbare Arz- neimittel definiert werden, ist ein Drittel formal nicht für Kinder zugelassen (25). Die Gründe dafür sind sowohl ökonomischer als auch ethischer Natur. Der Markt für Kinderarzneimittel ist aufgrund der Tatsache, dass bestimmte Erkrankungen im Kindesalter nicht oder nur sehr selten vorkommen, naturgemäß kleiner als der für Erwachsene (26). Damit ist die Entwicklung von Kinderarzneimitteln für die pharmazeutische Industrie unter ökonomischen Gesichtspunkten von untergeordneter Bedeutung. Hinzu kommt, dass klinische Studien an Kindern, aufgrund der bereits dargestellten entwicklungsabhängigen unterschiedlichen Physiologie und Stoffwechsel- funktionen, getrennte Untersuchungen nach Altersstufen erfordern und dadurch sehr aufwändig und kostenintensiv sind.

Klinische Studien stellen auch ein nicht kalkulierbares Risiko für die Probanden dar, und gegen die Erprobung von Arzneimitteln an Kindern existieren Vorbehalte und ethische Bedenken in der Bevölkerung. Sie unterliegen deshalb besonders hohen Restriktionen und rechtlichen Reg- lementierungen. Die Leitlinie E11 „Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population“ (27), gültig seit Juli 2002, schreibt für klinische Studien ein abgestuftes Vorgehen und die Berücksichtigung der unterschiedlichen Entwicklungsstadien von Kindern vor. Mit der im August 2004 in Kraft getretenen 12. AMG Novelle, die eine Umsetzung der Richtlinie 2001/20/EC (28) darstellt, wurden unter anderem die klinischen Studien an Kindern neu geregelt. Nach § 40 Abs. 4 AMG dürfen klinische Studien an Kindern nur durchgeführt werden, wenn die Anwendung des Arzneimittels nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft angezeigt ist und klinische Prüfungen an Erwachsenen keine ausreichenden Prüf- ergebnisse erwarten lassen. § 41 Abs. 2 AMG modifiziert die Anforderungen für Kinder, die an einer bestimmten Krankheit leiden, dahingehend, dass die Anwendung des zu prüfenden Arz- neimittels nur erlaubt ist, wenn nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft ange- zeigt ist, dass die Anwendung in der Lage ist, das Leben der betroffenen Person zu retten, ihre Gesundheit wiederherzustellen oder ihr Leiden zu erleichtern. Darüber hinaus dürfen Studien an Kindern auch dann durchgeführt werden, wenn zwar kein direkter Nutzen für den individuellen Patienten, aber für das Patientenkollektiv, das an der gleichen Krankheit leidet wie der Minder- jährige, erwartet wird. Zusätzlich muss die Forschung in diesem Fall für die Bestätigung von Daten, die bei klinischen Prüfungen an anderen Personen gewonnen wurden, zwingend erforderlich sein und sich auf einen klinischen Zustand beziehen, unter dem der betroffene Minderjährige leidet. Die klinische Prüfung darf für das Kind nur mit einem minimalen Risiko und einer minimalen Belastung verbunden sein. Im Oktober 2006 hat die Europäische Kommission außerdem Empfehlungen zu ethischen Aspekten, die bei klinischen Studien an Kindern zu beachten sind, als Ergänzung zur Richtlinie 2001/20/EC (28), veröffentlicht (29).

Der erhöhte Schutz, den man Kindern durch diese Vorschriften zukommen lässt, erhöht jedoch den Aufwand für die Entwicklung von Medikamenten und trägt dadurch auch dazu bei, dass die Verfügbarkeit von Kinderarzneimitteln erhebliche Lücken aufweist, was im individuellen Be- darfsfall eine Gefährdung für Kinder darstellen kann, weil für sie geprüfte Medikamente fehlen.

Verbesserung der Arzneimittelversorgung von Kindern durch die neue EUKinderarzneimittelverordnung Die neue EU-Verordnung über Kinderarzneimittel, die am 26. Januar 2007 in Kraft trat, soll die beschriebenen Probleme beseitigen (2), (3). In Anlehnung an amerikanische Normen, das „Food and Drug Administration Modernization Act“ (FDAMA) von 1997 (30), das „Best Pharmaceuticals for Children Act“ (BPCA) von 2002 (31) und das „Pediatric Research Equity Act“ von 2003 (32), hat diese Verordnung zum Ziel durch eine Kombination von Verpflichtungen und Anreizen für die pharmazeutische Industrie, die Entwicklung von Medikamenten für Kinder zu fördern und die Arzneimittelversorgung sicherer zu gestalten.

Als wichtiges Instrument zur Erreichung dieser Ziele wurde in der Verordnung die Einrichtung eines Ausschusses für Kinderarzneimittel (Paediatric Commitee) bei der EMEA festgelegt. Die- ser Ausschuss bewertet und genehmigt die pädiatrischen Prüfkonzepte („Paediatric Investigati- on Plan“, PIP), die mit den Zulassungsunterlagen für neu entwickelte Arzneimittel eingereicht werden müssen. Ohne Vorlage eines PIP erfolgt auch keine Zulassung eines Arzneimittels für Erwachsene. Eine Ausnahme besteht nur dann, wenn die Arzneimittel für die Behandlung von Kindern keine Bedeutung haben, da die Krankheiten nur bei Erwachsenen auftreten (z.B. Al- tersdemenz), oder zu risikoreich sind. Der Pädiatrieausschuss erteilt in diesem Fall eine Freistel- lung („waiver“). Eine Zurückstellung („deferral“), über die ebenfalls der Pädiatrieausschuss entscheidet, kann dann erfolgen, wenn die Studien an Kindern den Abschluss der Prüfungen an Erwachsenen erfordern oder Studien an Kindern länger dauern als an Erwachsenen. Damit soll verhindert werden, dass die Entwicklung von Medikamenten für Erwachsene unnötig verzögert wird. Alle Ergebnisse klinischer Prüfungen an pädiatrischen Bevölkerungsgruppen innerhalb der EU und aus Drittstaaten werden in einem speziellen Register der Datenbank EudraCT gespeichert und in Auszügen der Öffentlichkeit zugänglich gemacht, um Doppeluntersuchungen für einen Wirkstoff zu vermeiden.

Um den finanziellen Mehraufwand, der mit der Durchführung von klinischen Studien an Kin- dern verbunden ist, auszugleichen, wurde eine Reihe von Anreizen geschaffen. Arzneimittel, die noch durch ein Patent oder ein ergänzendes Schutzzertifikat geschützt sind, erhalten eine sechsmonatige Verlängerung des Schutzzertifikates. Dieser Bonus wird auch dann gewährt, wenn das Arzneimittel nicht für die pädiatrische Indikation zugelassen wird, sondern nur die entsprechenden Studien durchgeführt wurden. Jedoch muss auch in der Produktinformation auf diesen Umstand hingewiesen werden, d.h. dass das Arzneimittel nicht für die Anwendung bei Kindern geeignet ist. Für Medikamente, die weder durch ein Patent noch durch ein ergänzendes Schutzzertifikat geschützt sind, wurde ein neuer Zulassungstyp exklusiv für pädiatrische Indika- tionen geschaffen: Die „Paediatric Use Marketing Authorisation“ (PUMA). Für diese Art von Zulassungen besteht ein zehnjähriger Unterlagenschutz. Dieser kann unter Umständen eine vollständige Marktexklusivität bedeuten, da der Pädiatrieausschuss weitere Studien für diesen Anwendungsbereich nur genehmigt, wenn ein bedeutender Zusatznutzen erwartet werden kann. Für Orphan Drugs, Arzneimittel für seltene Leiden, wird die Marktexklusivität von zehn auf zwölf Jahre verlängert. Auch für diese Arzneimittel wird dieser Bonus gewährt, unabhängig davon, ob die Studien zur Genehmigung einer pädiatrischen Indikation führen. Zusätzlich zu diesen Maßnahmen wird innerhalb des europäischen Rahmenprogramms für Forschung, tech- nologische Entwicklung und Demonstration ein Programm eingerichtet, das eine direkte finan- zielle Unterstützung von Studien für Arzneimittel ermöglicht, die nicht durch ein Patent oder ein ergänzendes Schutzzertifikat geschützt sind („Medicines Investigation for the children of Europe“, MICE).

Bereits 2006 hat die „Paediatric Expert Group“ (PEG), eine Ad-hoc Experten Gruppe bei der EMEA, die im Jahr 2001 gegründet wurde und seit 2005 den Status einer Arbeitsgruppe des CHMP besitzt, eine Prioritätenliste von Krankheitsbildern veröffentlicht, in der ausschließlich nicht mehr patentgeschützte Wirkstoffe genannt werden, für die die Entwicklung und Zulassung von Medikamenten aufgrund der Schwere der Erkrankung und der Häufigkeit des off-label-Use besonders dringlich ist. Diese Liste enthält z.B. Wirkstoffe, die bei kardiovaskulären und Tu- morerkrankungen sowie zur Schmerztherapie eingesetzt werden (siehe Tab. 13 Anhang). Darü- ber hinaus identifiziert die PEG Gebiete, die bei der Entwicklung von Kinderarzneimitteln wichtig und für die Leitlinien zu erarbeiten sind. Dies sind z.B. Arzneiformen der Wahl für den Gebrauch bei Kindern, Prüfung der Pharmakokinetik bei Kindern und Pharmakovigilanz von Kinderarzneimitteln. Die Aufgaben der PEG wurden nach Gründung des Pädiatrieausschuss im Juli 2007 von diesem übernommen.

Derzeit ist es auf Grund der kurzen Beobachtungszeit für die EU noch nicht möglich, positive Auswirkungen der Verordnung auf die Durchführung von Studien sowie auf die Verfügbarkeit von Kinderarzneimitteln festzustellen. In den USA, wo ähnliche Gesetze bereits seit 1997 exis- tieren, konnte eine erste vorsichtige, positive Bilanz gezogen werden. Die Durchführung von Kinderstudien ist ca. um ein 20faches angestiegen. Jedoch haben auch einige Arzneimittel, die bei Kindern häufig off-label eingesetzt werden, nach Durchführung von Kinderstudien keine Zulassung erhalten, weil die Nutzen-Risiko-Bewertung kein positives Votum zuließ (33).Wie groß der Nachholbedarf in Deutschland bzw. Europa ist, verdeutlichen - zusätzlich zur Dring- lichkeitsliste der PEG - folgende Zahlen, die von BfArM und VfA veröffentlicht wurden: Von 2.907 Arzneimitteln, die im Jahr 2006 eine Zulassung erhielten (34), wurden nur 23 auch für Kinder und Jugendliche zugelassen. Bis zum September 2007 erhielten 23 von 1.782 Arzneimitteln eine Zulassung für Kinder und Jugendliche (35), (36).

3. Zielsetzung

Eine sichere Anwendung von Arzneimitteln bei Kindern und Jugendlichen setzt die Kenntnis voraus, ob ein bestimmtes Arzneimittel für Kinder geeignet, d.h. klinisch geprüft und auch for- mal für die Anwendung bei Kindern zugelassen ist. Bisher gibt es weder eine spezielle Kenn- zeichnung für die erfolgte Zulassung bei Kindern noch quantitative Aussagen zur generellen Verfügbarkeit von Kinderarzneimitteln in Deutschland. Diese unzureichende Datenlage führt dazu, dass nach wie vor Medikamente in der Therapie von Kindern häufig off-label eingesetzt werden.

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, wie häufig off-label Verordnun- gen bei Kindern und Jugendlichen im niedergelassenen Bereich auftreten. Als Grundlage dien- ten die elektronischen Daten des ifap therapieREPORT im Zeitraum von Januar bis Dezember 2005. Unter Berücksichtigung des Patientenalters wurden off-label Verordnungen bezüglich Art des Wirkstoffes, Wirkstärke und Applikationsart bzw. Darreichungsform mit Hilfe des CAVE- Checks der ABDATA Pharma-Daten-Service (37) qualitativ und quantitativ ausgewertet. Aus dem Pool der erfassten off-label Verordnungen wurden diejenigen Fälle identifiziert, die durch Verordnung geeigneter Alternativen vermeidbar wären. Zusätzlich wurde der Anteil neuer Arz- neimittel (Markteinführung 2000 bis 2005) an den off-label Verordnungen analysiert.

Darüber hinaus wurde eine Analyse des Marktes der apothekenpflichtigen Arzneimittel in Deutschland - ebenfalls mittels des CAVE-Checks (37) - hinsichtlich der Anwendbarkeit bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Sie sollte Aufschluss darüber liefern, wie viele Kin- derarzneimittel für die verschiedenen pädiatrischen Altersgruppen zur Verfügung stehen und für welche Arzneistoffklassen Lücken bestehen. Dabei wurde auch untersucht, ob diese Arzneimit- tel in einer für die pädiatrische Altersstufe adäquaten Darreichungsform vorliegen.

4. Methodik

4.1. Datenmaterial Verordnungsanalyse

Grundlage der Verordnungsanalyse bildete die ifap therapieREPORT Datenbank. Diese bein- haltet Verordnungsdaten von niedergelassenen Ärzten im Gebiet der Bundesrepublik Deutsch- land, die auf freiwilliger Basis den ifap therapieREPORT abonnieren. Es handelt sich um eine kostenpflichtige Serviceleistung der ifap GmbH, die Ärzten Regressschutz bietet und sie bei der Therapieoptimierung unterstützt. Zur Gewährleistung des Datenschutzes liegen die Arzt- und Patientendaten in pseudonymisierter Form vor, wobei die Verschlüsselung durch den teilneh- menden Arzt erfolgt. Damit unterliegen diese Schlüssel auch einer willkürlichen Veränderung durch den Arzt, so dass eine eindeutige Verfolgung eines Patienten über einen längeren Zeit- raum nicht möglich ist. Auch bei einem Arztwechsel können Patienten nicht weiter verfolgt werden.

Folgende Informationen zu Patient, Arzt und Arzneimittel aus der therapieREPORT Datenbank wurden für die Auswertungen verwendet:

Patient

pseudonymisierte Patientennummer Alter

Arzt

pseudonymisierte Arztnummer Facharztrichtung

Arzneimittel

PZN

Schlüssel des Fertigarzneimittels (Key_FAM) Arzneimittelbezeichnung

ATC-Code

Verordnungsdatum

Arzneimittel, die nicht über das internationale ATC-System der WHO klassifiziert werden konnten oder nicht über eine PZN verfügten, wurden im Rahmen der Verordnungsanalyse nicht berücksichtigt. Dies sind unter anderem zahlreiche Phytopharmaka, alle Arzneimittel der be- sonderen Therapierichtungen, Homöopathie und Anthroposophie, sowie Rezepturarzneimittel. Der Fertigarzneimittelschlüssel Key_FAM wurde über die PZN aus der ABDA-Datenbank Fer- tigarzneimittel ermittelt. Diese ID war Voraussetzung für den Vergleich mit den Daten des CAVE-Checks.

4.2. Studiendesign Verordnungsanalyse

Die Untersuchung stellt eine deskriptive, retrospektive Analyse ohne Vergleichsgruppe der pseudonymisierten Verordnungsdaten des ifap therapieREPORT für den Zeitraum vom 01.01. bis 31.12.2005 dar.

4.3. Studienpopulation Verordnungsanalyse

Die Studienpopulation umfasste alle Ärzte, die die Serviceleistung des ifap therapieREPORT im Jahr 2005 in Anspruch genommen hatten und deren Patienten im Alter von 0 bis 18 Jahren, die mindestens eine Medikamentenverordnung erhalten hatten.

Für die Analysen wurde die Patientenpopulation in Anlehnung an die Altersklassifikation der ICH Leitlinie E11 „Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population“ (27) in folgende Kategorien eingeteilt:

Säuglinge: < 1 Jahr

Kleinkinder: 1-2 Jahre

Vorschulkinder: 3-5 Jahre

Schulkinder: 6-11 Jahre

Jugendliche: 12-18 Jahre

4.4. Identifizierung von off-label Verordnungen

Die Verordnungsdaten der therapieREPORT Datenbank wurden mit Hilfe des CAVE-Moduls, Teilbereich Alter, der ABDATA Pharma-Daten-Service (37) auf das Vorliegen einer off-label Verordnung analysiert. Das CAVE-Modul definiert auf Basis der Fertigarzneimittelinformation der ABDATA bzw. der Fachinformation Altersbereiche (Altersunter- und Altersobergrenze), innerhalb derer die Anwendung des betreffenden Arzneimittels negative Auswirkungen auf den Patienten haben kann. Das Anwendungsrisiko ist in drei Kategorien eingeteilt, 1: keine Anwendung, 2: Anwendungsbeschränkung, 3: atypische Medikation (Beispiele siehe Tab. 1), die von der ABDATA wie folgt definiert sind (38).

1: keine Anwendung

„In diesen Altersbereichen ist von einer Verordnung abzusehen, weil die Anwendung des Fertigarzneimittels aufgrund der Nutzen-Risiko-Abwägung nach allgemeingültigem Wissensstand i.d.R. als Therapiefehler anzusehen ist. Das Fertigarzneimittel sollte nur dann für die Therapie in Betracht gezogen werden, wenn eine lebensbedrohliche Indikation vorliegt, die eine Anwendung zwingend erfordert und Alternativen nicht vorhanden oder verfügbar sind, oder das Risiko der Anwendung durch engmaschige Überwachung oder sonstige besondere Bedingungen in der Klinik begrenzt oder kontrolliert werden kann.“

2: Anwendungsbeschränkung

„Das Fertigarzneimittel darf nur eingeschränkt oder nur unter besonderen Bedingungen eingesetzt werden. Dies sind beispielsweise: sorgfältige Therapiebegleitung, individuelle NutzenRisiko-Abwägung.“

3: atypische Medikation

„In diesen Altersbereichen ist die Anwendung eines Fertigarzneimittels nicht grundsätzlich aus- geschlossen, eine Applikation wäre aber aufgrund der Wirkstoffstärke oder Darreichungsform unüblich oder es fehlt eine Dosierungsangabe für den angegebenen Altersbereich (z.B. zu große Kapseln bei Kleinkindern, Säuglingssuppositorien bei Erwachsenen). In einem solchen Fall stehen grundsätzlich wirkstoffgleiche Präparate in geeigneter Stärke oder Darreichungsform zur Verfügung.“

Weiterführende Informationen enthalten fachliche Erläuterungen zur Interpretation bzw. Handhabung des Risikos.

Durch Abgleich der CAVE-Daten mit den Arzneimittel- und Patientendaten der therapieREPORT Datenbank (siehe Abb. 3) konnten folgende Arten von off-label-Use für ein definiertes Alter identifiziert werden.

Tab. 1 Einteilung des off-label-Use nach Art und Schweregrad anhand ausgewählter Beispiele.

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Off-label Verordnungen mit Schweregrad 3 wurden als vermeidbar eingestuft, da alternative Medikamente mit einer geeigneten Wirkstärke bzw. Darreichungsform zur Verordnung verfüg- bar waren.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 3 Prinzip der Identifizierung einer off-label Verordnung durch Vergleich von therapieRE- PORT- und CAVE-Daten.

4.5. Bestimmung des Anteils neuer Arzneimittel an off-label Verordnungen bei Kindern und Jugendlichen

Als neu wurden Arzneimittel definiert, die einen neuartigen Wirkstoff enthielten, im Zeitraum von 1999 bis 2005 in den Markt eingeführt wurden und 2005 mit mindestens einer PZN im Markt vertreten waren. Als Quelle dienten die Veröffentlichungen des Deutschen Apotheker Verlages auf der Internetseite (39). Den Arzneimitteln wurden ATC-Codes zugeordnet. Diese bildeten die Grundlage für die Identifizierung der (off-label) Verordnungen (siehe Tab. 2).

Tab. 2 Neue Arzneimittel, die im Zeitraum von 1999 bis 2005 in den Markt eingeführt wurden (39).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

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¹ Off-label-Use ist der Einsatz von zugelassenen Medikamenten außerhalb des von der Zulassung abgedeckten Bereichs, z.B. hinsichtlich Indikation, Altersbereich, Dosierung oder Applikationsweg.

² Unlicenced-Use ist die Anwendung von (noch) nicht auf dem Markt zugelassenen Arzneimitteln. Dies sind z.B. klinische Prüfmuster, Che- mikalien oder Veränderungen der galenischen Form.