Arzneimittel für Neuartige Therapien (ATMP)

Inhalt

1 Einleitung

2 Paradigmenwechsel in der Arzneimittelentwicklung: von der chemischen Synthese zu den Arzneimitteln für Neuartige Therapien
2.1 Arzneimittelentwicklung in Deutschland: ein kurzer historischer Abriss
2.2 Arzneimittelentwicklung: Identifizierung, Synthese und Zulassung neuer Wirkstoffkandidaten
2.2.1 Identifizierung und Synthese von Arzneimitteln
2.2.2 Good clinical practice (GCP): ein langer Weg zur Sicherstellung von Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln
2.2.3 Phasen der Arzneimittelzulassung: Vom Forschungslabor über die klinische Forschung bis zur Marktnachbeobachtung

3 Arzneimitteln für Neuartige Therapien (ATMP) – Einordnung und Definition
3.1 Was macht ATMPs zu etwas „Besonderem“ unter den Arzneimitteln?
3.2 Gentherapeutika (Gene Therapy Medicinal Products, GTMP)
3.2.1 Indikationsgebiete für Gentherapie-Verfahren
3.2.2 Ethische und soziale Dimension der Gentherapie
3.2.3 Vektoren in gentherapeutischen Studien
3.2.4 Rechtliche Rahmenbedingungen für Gentherapiestudien in Deutschland

4 Regulatorische Begleitung bei der Entwicklung neuartiger Therapien in Europa
4.1 Ausschuss für neuartige Therapien (Committee for Advanced Therapy Products, CAT)
4.1.1 Einbindung des CAT in die EMA-Strukturen
4.1.2 Aufgaben des CAT
4.2 Das Innovationsbüro am Paul-Ehrlich-Institut – Auftrag und Ziele

5 ATMPs in der immunologischen Krebstherapie
5.1 Krebstherapien – ein Überblick
5.2 Klassische vs. therapeutische Impfstoffe: Gemeinsamkeiten und Unterschiede
5.2.1 Therapeutische Antikörper
5.2.2 RNA-Vakzine

6 Grenzen und spezifische Risiken zellbasierter Arzneimittel
6.1 Anforderungen an die Qualität zellbasierter Therapeutika
6.1.1 Reinheit unter dem Aspekt der mikrobiellen Kontamination
6.1.2 Dedifferenzierung und Verlust der Zellfunktion – Potency Testing
6.2 Präklinische Anforderungen an zellbasierte Therapeutika
6.3 Klinische Anforderungen an zellbasierte Therapeutika

7 Gesundheitsökonomische Aspekte zellulärer Immuntherapeutika

8 Quo vadis, ATMPs? Ein neuer (Denk-) Rahmen zur Weiterentwicklung immunologischer Krebstherapien

9 Zusammenfassung und Ausblick

10 Literaturverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis:

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1 Einleitung

Die intensiven Forschungsarbeiten in den medizinisch-naturwissenschaftlichen Disziplinen der letzten Jahre haben entscheidend dazu beigetragen, für viele bisher nicht behandelbare Erkrankungen neue Therapieoptionen zu finden oder bestehende Therapien weiter zu verbessern. Eine Verbesserung schließt hierbei ein, dass die Therapie mit weniger Nebenwirkungen verbunden ist, sie eine höhere therapeutische Effizienz aufweist oder auch in ihrer Anwendung für den Patienten angenehmer ist. Das übergeordnete Ziel der Bemühungen ist es, das mit Krankheiten verbundene Leid für Mensch und Tier zu beseitigen, zu verhindern oder, wo dies (noch) nicht möglich ist, zumindest zu lindern. Diesem übergeordneten Ziel sind alle Bereiche, von der Grundlagen- über die klinische Forschung bis zu den behördlichen Stellen verpflichtet, da sie allesamt auf dem langen Weg der Entwicklung neuer Therapien und Arzneimittel ihren Beitrag leisten, um krankheits­bedingte Morbidität und Mortalität zu bekämpfen.

Während die Grundlagenforschung noch relativ weit entfernt von konkreten therapeutischen Frage­stellungen agiert und entsprechend nicht den Regularien für die Arzneimittelherstellung unterliegt, ändert sich das Bild mit zunehmender An­näherung an konkrete therapeutische Fragestellungen. Die Testung neuer Arzneimittel und Medizinprodukte innerhalb präklinischer und klinischer Studien zur späteren Marktzulassung erfordert die Beachtung und Erfüllung einer ganzen Reihe von Regularien, Auflagen und gesetzlichen Vorschriften, und macht aus einer Arzneimittelzulassung einen zeitauf­wändigen, teuren und hochkomplexen Vorgang. Die Ergebnisse klinischer Prüfungen sind trotz der sorgfältigen Erhebung präklinischer Daten oftmals nicht immer vorhersehbar und dies umso mehr, je weniger über die Biologie eines neuartigen Prüfpräparates bekannt ist. Dies macht Arzneimitteprü­fungen, insbesondere solche mit neuartigen Präparaten durchaus zu einem Risiko behafteten Vor­gang, sowohl für das Unter­nehmen, als auch für die Probanden oder Patienten. Gemäß dem hippo­kratische Eid „primum non nocere“ (lat. zuerst einmal nicht schaden) geht es somit auch bei jeglicher Medikamentenentwicklung und -testung zuallererst darum, mögliche Risiken für die beteiligten Pro­banden zu minimieren. Diese Handlungsmaxime gilt uneingeschränkt auch für die Testung neuartiger Arzneimittel, stellt aber gerade an diese Gruppe von Arzneimitteln besonders hohe Ansprüche an die Risiko-Nutzenabwägung, weil ihre Neuartigkeit oftmals eine umfassende Einschätzung möglicher Risiken erschwert. Entsprechend sind die an diese Substanzen gestellten regulatorischen Anforde­rungen seitens des Gesetzgebers besonders hoch und erfordern eine enge, vertrauensvolle Zusammenarbeit zwischen den Aufsichtsbehörden und den Arzneimittelentwicklern.

Für diese neuen, hoch-innovativen Arzneimittel wurde eine eigene Gruppe definiert und als „Arz­neimittel für Neuartige Therapien“ („Advanced Therapy Medicinal Products“, ATMP) zusammen­gefasst. Trotz der Zusammenführung dieser Arzneimittel in einer eigenständigen Gruppe, sind sie kei­nes­falls homogen, was ihre Wirkungsweise und ihre Biologie anbelangt. So zählen zu den ATMPs Gentherapeutika, somatische Zelltherapieprodukte als auch biotechnologisch bearbeitete Gewebe­produkte. Das, was die ATMPs trotz ihrer Unterschiede vereint, und den Grund für ihre Zusammen­führung darstellt, ist ihre Neuartigkeit und die daraus resultierende Erkenntnis, dass für sie daher be­sondere und einheitliche regulatorische Rahmenbedingungen gelten müssen.

Die ATMPs leiten in der Tat eine neue Ära der Therapie ein, da es sich bei ihnen eben nicht um syn­thetische Wirksubstanzen handelt, die lange Jahre die klassische Medizin dominiert haben, sondern beispielsweise um (gentechnisch manipulierte) Zellen, die als zellbasierte Immuntherapeutika gegen bestimmte Tumoren eingesetzt werden, oder um Gentherapieprodukte zur Behandlung schwer­wiegender Erkrankungen wie angeborene Immundefekte, Krebs oder Gefäßerkrankungen.

Wie bereits angesprochen, fußt die Entwicklung von ATMPs auf gänzlich anderen Prinzipien als die der klassischen Arzneimittel – es geht nicht mehr um die Synthese von Arzneimitteln nach den Regeln der Chemie, sondern um den Eingriff in defekte Gene, fehlgeleitete zelluläre Interaktionen und den Ersatz nicht-funktioneller Zellen. Dies führt unweigerlich dazu, dass die Bedeutung der klas­sischen Pharma-Großunternehmen im Bereich der innovativen, patentierbaren Arzneimittel eher rückläufig ist, da ihre Stärke traditionell in der Entwicklung synthetischer Arzneimittel liegt. ATMPs hingegen werden in kleinen und mittleren Biotechnologie Unternehmen (KMU) entwickelt, die oft­mals als spin-offs universitärer oder außeruniversitärer Forschungseinrichtungen gegründet werden. Somit haben wir es hier mit einem Paradigmenwechsel in der Arzneimittelentwicklung zu tun, der sich überspitzt mit der Aussage „weg von der Chemie hin zur Biologie“ umschreiben lässt. Dies beein­flusst unmittelbar auch das Gefüge der an der Arzneimittelentwicklung beteiligten Akteure mit einer zunehmenden Bedeutung von KMUs bei der Entwicklung innovativer Arzneimittel. Einer soliden Kapital- und Forschungsinfrastruktur der pharmazeutischen Großunternehmen stehen zunehmend Biotechunternehmen gegenüber, die zwar Ideenlieferanten für neuartige Therapien wie den ATMPs sind, aber über wenig Kapital und über wenig Erfahrung in der Arzneimittelentwicklung verfügen. Somit bieten sich enge Kooperationen zwischen beiden Unternehmensgruppen zum beiderseitigen Vorteil geradezu auf[^[i]; ^[ii]].

Wie bereits angesprochen, sind ATMPs überwiegend das Resultat innovativer Forschungsarbeit zur Heilung von Erkrankungen, für die es bisher keine bzw. keine adäquaten Therapieoptionen gibt. Hier­zu zählen (mono-)genetische Erkrankungen, wie beispielsweise angeborene Immundefizienzen, Virus-induzierte Erkrankungen, wie AIDS, und in ganz besonderem Maße Tumorerkrankungen, die je­doch als eine sehr heterogene Gruppe anzusehen sind. Gerade die besondere Schwere all dieser Erkrankungen lässt erahnen, dass die betroffenen Patienten in ganz besonderer Weise Hoffnungen in ATMPs setzen.

In der vorliegenden Arbeit geht es darum, die Gruppe der ATMPs vorzustellen, ihren Einsatzbereich aber auch ihre Limitationen aufzuzeigen. Es wird darum gehen, die für ATMPs geltenden regulatori­schen Rahmenbedingungen von der prä-klinischen über die klinische Prüfung bis zur Marktzulassung sowie das Risikomanagement nach ihrer Zulassung darzu­stellen. Für ATMPs gelten die Arzneimittel- und Medizinproduktegesetze (AMG und MPG) in gleicher Weise, wie sie für „klassische“ Arzneimittel gelten und unterliegen somit vollumfänglich diesen Gesetzen. Um den Besonderheiten von ATMPs Rechnung zu tragen und um auf europäischer Ebene einheitliche regulatorische Rahmenbedingungen für die Zulassung und Überwachung derartiger innovativer Produkte zu definieren, trat im Dezember 2008 die zentrale Verordnung (EG) 1394/2007 über Arzneimittel für neuartige Therapien in Kraft (ATMP-Gesetz). Diese Verordnung wurde mit der 15. Novelle des AMG im deutschen Recht veran­kert. Dieser, den ATMPs auf europäischer und deutscher Ebene zugrundeliegende rechtliche Rahmen wird ebenfalls detailliert besprochen.

Die entsprechenden regulatorischen Behörden für ATMPs auf nationaler Ebene das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) sowie das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) sowie auf europäischer Ebene die European Medicines Agency (EMA) mit dem neu eingerichteten Committee for Advanced Therapies (CAT) mit besonderer Zuständigkeit für ATMPs werden ebenfalls detailliert vorgestellt. Es werden die Aufgaben dieser Behörden besprochen, als auch die regulatorischen Ablaufprozeduren bei der Interaktion mit diesen Behörden.

Für die Behandlung von Krebserkrankungen kommen aus der Gruppe der ATMPs vor allem somati­sche Zelltherapieprodukte zum Einsatz, die sich überwiegend in klinischen Prü­fun­gen befinden. Auf die Verwendung von Zelltherapieprodukten zur immunologischen Krebsbekämpfung werde ich aus zwei Gründen näher eingehen: Zum einen handelt es sich bei ihnen um die größte Gruppe innerhalb der ATMPs, des Weiteren sind gerade die regulatorischen Anforderungen für diese Produktgruppe noch vielfach unzureichend und zu wenig auf ihren Wirkmechanismus abgestimmt. Es gilt für somatische Zelltherapeutika aus regulatorischer Sicht angemessene und sinnvolle Kriterien zu definieren, die ihrem Wirkmechanismus entsprechen und so ihr therapeutisches Potential offenlegen. So gilt es die Besonderheiten von Zelltherapeutika hinsichtlich Pharmakokinetik und -dynamik, physiko­chemischen Eigenschaften, Definition von sinnvollen Kriterien zur Bestimmung von Reinheit, Vitalität, Identität, Stabilität und biologische Aktivität zu definieren. Des Weiteren gilt es für die klinische Prüfung klinisch relevante Endpunkte zu definieren. Diese regulatorischen Maßstäbe die hier angesetzt werden sind nicht trivial, denn falsch definierte Kriterien können möglicherweise dazu führen, dass potentiell wirksame Therapien als nicht effizient eingestuft werden und somit trotz eines möglichen Nutzens für den Patienten aus der weiteren Entwicklung herausfallen. Ein Hauptaugenmerk dieser Arbeit liegt aus den hier geschilderten Gründen somit auf zellbasierten sowie zellfreien Immuntherapeutika.

2 Paradigmenwechsel in der Arzneimittelentwicklung: von der che­mischen Synthese zu den Arzneimitteln für Neuartige Therapien

2.1 Arzneimittelentwicklung in Deutschland: ein kurzer historischer Abriss

Die Entwicklung von Arzneimitteln bis zu ihrer Markteinführung ist ein hochkomplexer, langwieriger Prozess, der sich regelhaft über eine Zeitspanne von zehn bis fünfzehn Jahren erstreckt. Dies gilt glei­chermaßen für die Entwicklung „klassischer“ Arzneimittel als auch für Arzneimittel für Neuartige The­rapien (ATMP). Wie bereits angesprochen, stellen ATMPs eine gänzlich neue Gruppe von Medika­menten dar, die sich sowohl hinsichtlich der Art ihrer Erforschung und Entwicklung als auch hinsicht­lich ihrer Wirkungsweise deutlich von den „klassischen“ Arzneimitteln unterscheiden. Dies hat deutli­che Auswirkungen auf die Unternehmen am Markt, die Arzneimittel entwickeln. Im Folgenden soll daher ein kurzer Überblick über die Pharmabranche am Standort Deutschland gegeben werden.

Das Ende des 19. Jahrhunderts ist in den medizinisch-naturwissenschaftlichen Disziplinen vor allem durch die Erkenntnis geprägt, dass viele der damaligen lebensbedrohlichen Erkrankungen wie Tetanus, Diphtherie, Tuberkulose und Syphilis durch Mikroorganismen verursacht wurden. Folglich stand die Bekämpfung der Krankheitserreger im Fokus der wissenschaftlichen Arbeit vieler Ärzte und Natur­forscher. Zu dieser Zeit sind es vor allem deutsche Ärzte wie Robert Koch, Emil von Behring und Paul Ehrlich, um hier nur einige exemplarisch zu nennen, die hier Bahnbrechendes geleistet haben und als die Gründungsväter der modernen Bakteriologie, Hämatologie und der Arzneimittelforschung anzusehen sind. Insbesondere Paul Ehrlichs Arbeiten zur Entwicklung von Medikamenten für die Be­handlung von Malaria, Trypanosomen Infektionen und später auch der Syphilis unter Verwendung chemischer Verbindungen, markieren den Beginn der systematischen Arzneimittelentwicklung in Deutschland. Paul Ehrlichs Namen steht somit gleichsam für den Beginn der „Chemotherapie“ unter Ausnutzung chemischer Verbindungen zum Abtöten von Infektionserregern oder im heutigen, engeren Sinne, für den Einsatz der Chemotherapie mit zytotoxischen Substanzen zur Tumortherapie.

Die besondere Bedeutung die Deutschland in der Arzneimittelentwicklung für über ein Jahrhundert bis in die 1980er Jahre hinein hatte, lässt sich zweifelslos auf die besondere Forschungsstärke Deutschlands zum Ende des 19. Jahrhunderts zurückführen, wenngleich dies für sich genommen nicht ausreichend war. Es war vor allem die Art und Weise, wie diese Forschung betrieben wurde. Unter Verwen­dung der heutigen Nomenklatur würde man die Arbeiten von Koch, Behring und Ehrlich als typisch translationale Forschung bezeichnen. Diese Art der Forschung geht, im Gegensatz zur ergebnisoffenen Grundlagenforschung von einem pathophysiologischen Zustand, also vom Kranken und der Krankheit selbst aus und stellt die wissenschaftliche Fragen, was der Auslöser der Erkrankung ist und wie die Erkrankung zu behandeln ist.

Somit ist es insbesondere die translationale Herangehensweise an wissenschaftliche Fragen, die die besondere Forschungsstärke Deutschlands im Übergang des 19. Ins 20. Jahrhundert auszeichnete. Dies für sich allein genommen erklärt dennoch nicht, warum Deutschland über viele Jahrzehnte hinweg als „Apotheke der Welt“ galt. Zu der Forschungsstärke, also um das Wissen wie Krankheiten zu heilen sind, musste sich das Wissen um die Herstellung der entsprechenden Heilmittel gesellen. Dieses Wissen war in Deutschland seit Mitte des 19. Jahrhunderts verfügbar und gründete sich auf ein etablier­tes Apothekerwesen aus denen sich international renommierte Pharmaunternehmen wie die Schering AG (Berlin)^[1] sowie Merck (Darmstadt) entwickelten.

Als dritte Säule, auf die sich Deutschlands Stärke im pharmazeutischen Bereich lange Zeit stützen konnte ist die besondere Dominanz ihrer chemischen Industrie. Die Herstellung von Arzneimitteln mittels chemischer Synthesen führte zu deutlichen Synergieeffekten zwischen der chemischen und pharmazeutischen Industrie und führte maßgeblich dazu, dass Deutschland zur „Apotheke der Welt“ aufstieg.

Stellt man die Frage nach dem Zeitpunkt, wann Deutschland begann, seinen Status als „Apotheke der Welt“ zu verlieren, so ist dies auf die Zeit des Nationalsozialismus zu datieren. Zwei wichtige Gründe sprechen für diese Einschätzung: i) Deutschland war isoliert und wurde vom wissenschaftlichen Informationsaustausch und vom wissenschaftlichen Fortschritt abgeschnitten, und ii) durch die Emigration vieler Wissenschaftler und Ärzte erfolgte eine Schwächung der Forschung in Deutschland, die vor allem bedeutsam war für die Zeit nach 1945[^[iii]].

Wenngleich bereits während des Dritten Reiches die Weichen gestellt wurden für die spätere Schwächung und den Verlust der internationalen Dominanz deutscher Pharmaunternehmen, so waren es doch vor allem die politischen Entscheidungen der 1980er Jahre, die unmittelbar hierzu beitrugen. Zu dieser Zeit begann die Gentechnik aus der Grundlagenforschung herauszutreten und bot neue, bis dahin nicht gekannte Anwendungsmöglichkeiten, von der Lebensmittelindustrie bis hin zur Entwicklung neuer Therapieoptionen. Gesellschaftliche Bedenken gegenüber dieser neuen Tech­nologie führten jedoch zu ihrer politisch gewollten gesetzlichen Reglementierung mit dem Ergebnis, dass Deutschland in diesem zukunftsträchtigen Bereich, auch gegenüber vielen europäischen Nach­barländern ins Hintertreffen geriet. Hinzu kam, dass zu wenig in die Forschung investiert wurde, und sich somit die Situation noch weiter verschärfte. Vor allem die USA investierten ein Vielfaches der Summe, die in Deutschland für Forschung verausgabt wurde und lösten in den medizinisch-naturwis­senschaftlichen Fächern einen Innovationsschub aus. Dies bildete in den 1970ern die Basis für die Gründung einer Vielzahl von Biotechnologie-Unternehmen.

Wie bereits angeklungen war, sind es gerade die universitätsnahen Unternehmen, die in besonderem Maße an der Entwicklung von ATMPs beteiligt sind. Somit wird deutlich, dass die 1980er in doppelter Hinsicht bedeutsam für die weitere Entwicklung der Pharmabranche waren: i) in diese Zeit fällt der Verlust der Dominanz Deutschlands im klassischen Pharmasektor und ii) wird zu dieser Zeit ebenfalls der Anschluss im Bereich der Entwicklung innovativer Arzneimittel auf der Grundlage neuer Konzepte, die sich aus der Genetik, Molekular- und Zellbiologie ergeben, verpasst[^[iv]].

Die großen Pharmaunternehmen versuchten zwar durch verstärkte Investitionen in ihre Forschungs- und Entwicklungsabteilungen den Anschluss im klassischen Pharmabereich, aber auch bei den inno­vativen Arzneimitteln nicht zu verlieren, dies war jedoch nur von mäßigem Erfolg gekrönt. Ein Grund hierfür lag sicherlich auch darin begründet, dass die Ideen, die zu neuartigen Arzneimitteln führen, sich überwiegend in einem universitären Kontext, aus der Grundlagenforschung heraus entwickeln, die dann in kleinen Biotechunternehmen weiterentwickelt werden können. Somit sind die Unter­schiede in den „Unternehmenskulturen“ von Pharmaunternehmen und Universitäten ein wichtiger Grund dafür, dass bei der Entwicklung von innovativen Therapien die KMUs führend sind. Ein weiterer Grund liegt darin, dass es in Deutschland keine Tradition für enge Kooperationen von Hochschulen und Unternehmen gibt - eine Beteiligung von Pharmaunternehmen an der universitären Forschung war und ist vielfach ver­pönt und des weiteren Venture Capital zur Finanzierung neuer Unternehmen oftmals nicht im erforderlichen Umfang vorhanden [4].

Eine Trendwende wurde dann ab 1993 eingeläutet, als es zu einer Verbesserung der staatlichen Rahmenbedingungen kam, indem die bis dahin sehr restriktiven Gentechnik-Gesetze gelockert wurden. Des Weiteren wurden dann ab 1995 durch das Bundesforschungsministerium die BioRegio-Wettbewerbe initiiert, in deren Verlauf es dann auch in Deutschland zur Gründung einer Vielzahl innovativer Biotech-Unternehmen kam. Der Vorsprung der USA was den Umsatz als auch die Zahl an Unternehmen anbelangt, konnte jedoch bis zum heutigen Tag nicht gänzlich aufgeholt werden[^[v]].

[...]

^[1] die Schering AG wurde im Dezember 2006 von Bayer übernommen und firmierte bis November 2010 unter dem Namen „Bayer Schering Pharma AG“, danach unter dem Namen „Bayer HealthCare Pharmaceuticals“

^[i]. Innovation und Kooperation - Zukunft für den pharmazeutischen Mittelstand und die Biotechnologie in Deutschland; Herausgeber: Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie (BPI) e.V., Cap Gemini Ernst & Young Deutschland GmbH; abrufbar unter: http://www.bpi.de/fileadmin/media/bpi/Downloads/Internet/Publikationen/Sonstige/BPI%20-%20Innovation%20und%20Kooperation%20%E2%80%93%20Zukunft%20f%C3%BCr%20den%20pharmazeutischen%20Mittelstand%20und%20die%20Biotechnologie%20in%20Deutschland.pdf

^[ii]. Ärzte Zeitung online (4.8.2010): „Berater sehen Pharma wegen reifer Produkte unter Zugzwang stehen“; abrufbar unter: http://www.aerztezeitung.de/extras/druckansicht/?sid=614472&pid=614472

^[iii]. Daniela Umbreit; Kongressbericht zum 115. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin in: Deutsche Medizinische Wochenschrift 2009; 134: Nr. 22.

^[iv]. Gibt es in Deutschland noch medizinische Innovationen? 115. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin. Dtsch Med Wochenschr 2009; 134, Nr. 22.

^[v]. Dirk Engel, Oliver Heneric. Stimuliert der BioRegio-Wettbewerb die Bildung von Biotechnologie­ clustern in Deutschland? Ergebnisse einer ökonometrischen Analyse. Discussion Paper No. 05-54, Zentrum für Europäische Wirtschaftsforschung (ZEW). Download unter:

ftp://ftp.zew.de/pub/zew-docs/dp/dp0554.pdf