Synthese von Paracetamol durch eine Reaktion von p-Aminophenol und Essigsäure-anhydrid

Inhaltsverzeichnis

1 Abstract

2 Einleitung
2.1 Schmerzmittel
2.1.1 Starke (zentrale) Analgetika
2.1.2 Schwache (periphere) Analgetika
2.2 Paracetamol
2.2.1 Allgemeines und Wirkungsmechanismus
2.2.2 Medizinische Aspekte
2.2.3 Geschichte
2.3 Zielsetzung

3 Resultate
3.1 Synthese von Paracetamol
3.2 Schmelzpunktbestimmung
3.3 Dünnschicht-Chromatographie

4 Diskussion
4.1 Analyse und Interpretation der Daten
4.1.1 Synthese von Paracetamol
4.1.2 Schmelzpunktbestimmung
4.1.3 Dünnschicht-Chromatographie
4.2 Fazit

5 Experimenteller Teil
5.1 Synthese von Paracetamol
5.1.1 Material und Geräte
5.1.2 Chemikalien
5.1.3 Vorgang
5.2 Schmelzpunktbestimmung
5.2.1 Material und Geräte
5.2.2 Chemikalien
5.2.3 Vorgang
5.3 Dünnschicht-Chromatographie
5.3.1 Material und Geräte
5.3.2 Chemikalien
5.3.3 Vorgang

Quellenverzeichnis
Literaturverzeichnis
Abbildungs- und Tabellenverzeichnis

Anhang
Berechnung der Ausbeute

1 Abstract

ln dieser Arbeit wurde Paracetamol durch eine Reaktion von p-Aminophenol und Essigsäure- anhydrid in einem Schullabor synthetisiert.

Die Ausbeute an hergestelltem Paracetamol lag bei 50% der maximalen Ausbeute.

Das Produkt wurde durch eine Schmelzpunktbestimmung sowie eine Dünnschicht-Chromato- graphie untersucht und konnte als Paracetamol identifiziert werden. Es ist vom Reinheitsgrad mit käuflichem Paracetamol vergleichbar.

2 Einleitung

2.1 Schmerzmittel

Schmerzen sind ein Warnsystem des Körpers bei Verletzungen und Krankheiten. Oft ist es nicht möglich, die Ursache von Schmerzen sofort zu beseitigen. In diesen Fällen werden Schmerzmittel (Analgetika) angewandt.

Schmerzmittel werden in zwei Klassen aufgeteilt, starke (zentrale) und schwache (periphere) Analgetika.

2.1.1 Starke (zentrale) Analgetika

Zu den starken Analgetika gehören Morphin, Codein und deren Abkömmlinge (Opiate), synthetische Präparate mit Morphin ähnlicher Wirkung (Opioide), sowie Substanzen, die auf anderem Weg zentral wirken (z.B. Ketamin) [1:460-464].

2.1.2 Schwache (periphere) Analgetika

Schwache Analgetika werden weiter aufgeteilt in zwei Klassen. Sogenannte saure Analgetika, beispielsweise Aspirin (Acetylsalicylsäure) oder NSAR wie z. B. Voltaren.

Und sogenannte nicht saure Analgetika, zu denen nur Paracetamol und Novalgin zählen, was diese beiden Präparate umso wichtiger werden lässt. Periphere Analgetika wirken zudem auch fiebersenkend [2:437-440].

2.2 Paracetamol

2.2.1 Allgemeines und Wirkungsmechanismus

Der Name von Paracetamol (C8H9NO2) lässt sich aus dem chemischen Namen Para- Acetylaminophenol ableiten (Abb. 2.1).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 2.1: Skelettformel von Paracetamol

Paracetamol hemmt die Prostaglandinsynthese. Dies erklärt zum Teil die fiebersenkenden und schmerzstillenden Eigenschaften. Darüber hinweg hat Paracetamol auch zentrale Wirkungen auf das Serotonin- und Endocannabinoidsystem, was zur analgetischen und zur fiebersenkenden Wirkung beiträgt [3]. Man kann somit mit Paracetamol leichte bis starke Schmerzen und Fieber behandeln.

Paracetamol wird oft in Kombination mit Coffein oder starken Analgetika benutzt. Zum Beispiel verstärkt Coffein die Wirkung von Paracetamol ungefähr um das 1.5-fache [4:27].

2.2.2 Medizinische Aspekte

Zu der medizinischen Bedeutsamkeit von Paracetamol kommt noch hinzu, dass es als fast einziges Analgetikum für alle Altersklassen zugelassen ist [5:20-25], auch während der Schwangerschaft und Stillzeit verabreicht werden darf und keinen Einfluss auf die Blutgerinnung hat. Ausserdem darf man nach Paracetamoleinnahme auch Autofahren. Paracetamol existiert als Tablette, Kapsel, Zäpfchen, Brausetablette und kann intravenös verabreicht werden. Es ist in fast allen Ländern rezeptfrei anwendbar. Aus all diesen Gründen steht Paracetamol auf der WHO-Liste der unentbehrlichen Medikamente [6:2].

Einziger schwerwiegender Nachteil bei Paracetamol ist die geringe therapeutische Breite, das heisst bereits eine Fünf- bis Zehnfache Dosis der üblichen Tagesdosis von 3 bis 4 Gramm kann zu einem Leberversagen führen. In therapeutischer Dosierung hingegen hat Paracetamol im Vergleich zu anderen Analgetika fast keine Nebenwirkungen [2:437-438] [3].

2.2.3 Geschichte

Harmon N. Morse publizierte 1878 einen Laborbericht zu der Erstsynthese von Paracetamol, das er Paracetylamidophenol nannte (Abb. 2.2). Er gibt den Schmelzpunkt als 179°c an, das heisst circa 10°c höher als der von uns gemessene Wert, beziehungsweise der von Wikipedia angegebene Schmelzpunkt. Allerdings hat eine Gruppe aus Cambridge vor wenigen Jahren bei sehr langsamem Erhitzen einen Schmelzpunkt von ca. 180°c gefunden. Dies lässt vermuten, dass der Schmelzpunkt von Paracetamol von der Erhitzungsgeschwindigkeit abhängt [7].

Der einzige Unterschied bei den Edukten zwischen unserer geplanten Synthese und der Erstsynthese ist, dass in der Erstsynthese Essigsäure anstatt Essigsäureanhydrid verwendet wurde [8:232-233].

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 2.2: Reaktionsgleichung gemäss Harmon N. Morse der Erstsynthese von Paracetamol

Die klinische Erstanwendung von Paracetamol wurde 1893 von J. von Mering publiziert. Er empfahl dieses Medikament nicht, da es ״trotz antifebriler und antineuralgischer Wirkung" [9:580] nach Auffassung von V. Mering die Nebenwirkungen hatte, die das Syntheseedukt p-Aminophenol auch aufwies. Diese waren zu schnelle und starke Wirkung und Beeinträchtigung des Sauerstofftransportes [9:580].

Folglich vernachlässigte man das Paracetamol als Medikament [10:968], bis es kurz nach dem Zweiten Weltkrieg um 1948 von Bernard Brodie, Julius Axelrod und Frederick Flinn erneut getestet und wieder empfohlen wurde [11:76] [12:58] [13:751]. Etwa 1955 wurde Paracetamol zuerst in Amerika und dann in Europa als Medikament zugelassen [14].

2.3 Zielsetzung

Das Ziel dieser Arbeit ist es, das Schmerzmittel Paracetamol in möglichst hoher Reinheit und möglichst hoher Ausbeute in einem Schullabor zu synthetisieren.

Es soll durch Schmelzpunktbestimmung bestätigt werden, dass es sich um Paracetamol handelt. Mit einer Dünnschicht-Chromatographie soll auf eine dem käuflichen Paracetamol ebenbürtige Reinheit geprüft werden.

3 Resultate

3.1 Synthese von Paracetamol

Es wurde p-Aminophenol mit Essigsäureanhydrid in Wasser vermischt. Das Gemisch wurde 81.5°c erhitzt und dann in einem Eisbad auf 3° abgekühlt. So regierte es zu einer weissen kristallinen Masse (Abb. 3.1).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 3.1: Reaktionsgleichung von Paracetamol

Als Nächstes wurde diese weisse Masse abgenutscht und somit viel Flüssigkeit entnommen. Von diesem Pulverschnee ähnelndem Pulver wurden 0.16 g Rohprodukt abgetrennt.

Mit dem Rest wurde ein zweiter Reinigungsprozess mit Eisbad und Abnutschen durchgeführt. So entstanden 1.85 g Reinprodukt, das mit dem Rohprodukt in den Exsikkator gestellt wurde (Tabelle 3.1).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Tabelle 3.1: Menge und prozentuale Abnahme im Exsikkator von den Produkten

So erhielt man zusammengerechnet 1.89 g Paracetamol und eine Ausbeute von 50% (Siehe Anlage).

3.2 Schmelzpunktbestimmung

Das hergestellte reine Paracetamol wurde auf der Koflerbank verstreut und man konnte einen Schmelzpunkt von 168°c ablesen. Dieser weicht 0.6% vom Literaturwert [3] [14] von 169°c ab.

3.3 Dünnschicht-Chromatographie

Als weiterer Test zur Reinheit wurde eine Dünnschicht-Chromatographie (DC) durchgeführt. Bei dieser wurden jeweils das Rohprodukt, das Reinprodukt, das Edukt p־Aminophenol und käuflich erworbenes Paracetamol in Ethanol gelöst und in der genannten Reihenfolge auf eine DC-Platte getupft. Das verwendete Laufmittel bestand aus Methylenchlorid, Aceton und Ameisensäure im Verhältnis 90/9/1.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 3.2: Erste Dünnschicht-Chromatographie Links ist ein Scan mit schematischen Bleistiftstrichen und rechts ein Foto von der DC-Platte unter der UV-Lampe bei 254 nm. Von links nach rechts: Rohprodukt, Reinprodukt, p-Aminophenolkäufliches Paracetamol.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 3.3: Zweite Dünnschicht-Chromatographie Links ist ein Scan mit schematischen Bleistiftstrichen und rechts ein Foto von der DC-Platte unter der UV-Lampe bei 254 nm. Von links nach rechts: Rohprodukt, Reinprodukt, p-Aminophenol, käufliches Paracetamol.

Wir haben zwei Mal eine Dünnschicht-Chromatographie durchgeführt, da wir beim ersten Mal ein seltsames Resultat erhielten (Abb. 3.2). Beim zweiten Versuch kamen dann die erwarteten Resultate heraus (Abb. 3.3).

4 Diskussion

4.1 Analyse und Interpretation der Daten

4.1.1 Synthese von Paracetamol

Die weissen Kristalle des erhaltenen Produktes deuten auf eine erfolgreiche Synthese von Paracetamol hin. Die Ausbeute (1.89 g) von 50% der maximalen Ausbeute (3.81 g) ist eher spärlich im Vergleich zu der Ausbeute (80%) eines anderen Experimentes [15], in dem ebenfalls Paracetamol hergestellt wurde.

4.1.2 Schmelzpunktbestimmung

Der Schmelzpunkt von 168°c des hergestellten gereinigten Paracetamols weicht nur 0.6% vom Literaturwert von 169°c ab [14]. Dies weist auf eine ziemlich hohe Reinheit hin.

4.1.3 Dünnschicht-Chromatographie

Bei der zweiten Dünnschicht-Chromatographie wurde ein erwartungserfüllendes Resultat erhalten. Die Punkte der hergestellten Produkte unterscheiden sich nur sehr gering von dem Punkt des gekauften Paracetamol, was wiederum auf eine hohe erzielte Reinheit schliessen lässt (Abb. 3.3). Hingegen hat ein zweites Abnutschen anscheinend nicht entscheidend zur Reinheit beigetragen. Dies bedeutet im Gegenzug, dass der erste Reinigungsprozess umso effizienter war.[1]

4.2 Fazit

Rückblickend kann man sagen, dass das hergestellte Produkt Paracetamol ist und eine zufriedenstellende Reinheit hat. Dies zeigten die Dünnschicht-Chromatographie und die Schmelzpunktbestimmung. Hingegen hat die Ausbeute definitiv Verbesserungspotenzial, wie der Literaturwert zeigt [15].

Verbesserungsvorschläge um eine grössere Ausbeute und höhere Reinheit zu erzielen, wären:

- Ein höheres Vakuum beim Abnutschen verwenden.
- Beim Umschütten mehr darauf achten, keine Reste zu hinterlassen.
- Benutzte Reinigungsmethode öfters durchführen.
- Andere Reinigungsmethoden in Betracht ziehen.

Da es bei der ersten Dünnschicht-Chromatographie zu einem Fehler kam, ist dieser Versuch nicht aussagekräftig. Deshalb beziehen wir uns hier nur auf den zweiten Versuch.

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