Ziel dieser Arbeit ist die Darstellung von unterschiedlichen Propargylaminen aus Aminosäureestern wie L-Phenylalaninmethylester-Hydrochlorid, L-Leucinmethylester-Hydrochlorid und D-Phenylalaninmethylester-Hydrochlorid mittels Bestman-Ohira-Reagenz.
Propargylamine werden für die Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten eingesetzt. Beispiele hierfür sind Rasagilin und Selegilin, die über ihre Wirkung auf die Mitochondrien neuroprotektive und neurorettende Eigenschaften zeigen.
Bei der Parkinson-Krankheit mangelt es im Gehirn an dem Neurotransmitter (Nervenbotenstoff) Dopamin, ein biogenes Amin aus der Gruppe der Catecholamine, das von dem Enzym Monoaminoxidase B abgebaut wird. Rasagilin ist ein Mittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit und ist ein starker Hemmstoff, der die Wirkung von Monoaminoxidase B gezielt und unumkehrbar außer Kraft setzt.
Dadurch kommt es zu einem Anstieg des Dopamin-Gehaltes in der Region des Gehirns, die für die Bewegungsregelung eine wichtige Rolle spielt. Die erhöhte Dopamin-Konzentration und die sich daraus ergebende erhöhte Aktivität des Nervenbotenstoffes Dopamin vermitteln die günstigen Wirkungen von Propagrylaminen.
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung
1. 1 Anwendungsbeispiel von Propargylaminen in der Medizin
1. 2 Seyferth-Gilbert-Homologisierung
1. 3 Bestman-Ohira-Modifikation
1. 4 Klick-Chemie
2. Aufgabenstellung
3. Ergebnisse und Diskussion
3. 1 Allgemeines zur Auswertung
3. 2 Darstellung des Bestman-Ohira-Reagenz
3. 2. 1 Synthese von Dimethyl-2-oxopropylphosphonat
3. 2. 2 Synthese von 4-Acetamidobenzenesulfonylazid
3. 2. 3 Synthese von Dimethyl-1-diazo-2-oxopropylphosphonat (Best-man- Ohira Reagenz)
3. 3 Synthese von N-(tert-Butyloxycarbonyl)-L-Phenylalaninmethylester
3. 3. 1 Synthese von tert-Butyl (S)-(1-phenylbut-3-in-2-yl)carbamat
3. 3. 2 Synthese von Methyl (S)-2-azido-3-phenylpropanoat
3. 3. 3 Synthese von Allyl-(S)-2-(4-((S)-1-((tert-butoxycarbonyl)-amino)-2-phenylethyl)-1,2,3-triazol-1-yl)-3-phenylpropanoat
3. 3. 4 Synthese von Methyl-(S)-2-(4-((S)-1-((tert-butoxycarbonyl)-amino)-2-phenylethyl)-1,2,3-triazol-1-yl)-3-phenylpropanoat
3. 4 Synthese von N-(tert-Butyloxycarbonyl)-L-Leucinmethylester
3. 4. 1 Synthese von tert-Butyl (S)-(5-methylhex-1-in-3-yl)carbamat
3. 4. 2 Synthese von Methyl-(S)-2-(4-((S)-1-((tert-butoxycarbonyl)-amino)-3-methylbutyl)-1,2,3-triazol-1-yl)-3-phenylpropanoat
3. 5 Synthese von Synthese von N-(tert-Butyloxycarbonyl)-D-Phenyl-alaninmethylester
3. 5. 1 Synthese von tert-Butyl-(R)-(1-phenylbut-3-in-2-yl)carbamat
3. 5. 2 Synthese von Allyl-(S)-2-(4-((R)-1-((tert-butoxycarbonyl)-amino)-2-phenylethyl)-1,2,3-triazol-1-yl)-4-methylpentanoat
4. Experimenteller Teil
4. 1 Arbeitsverfahren mit luft- und feuchtigkeitsempfindlichen Chemikalien
4. 1. 1 Lösungsmittel
4. 1. 2 Analyseverfahren
4. 2 Synthesevorschriften
4. 2. 1 Synthese von Dimethyl-2-oxopropylphosphonat (34)
4. 2. 2 Synthese von 4-Acetamidobenzenesulfonylazid (36)
4. 2. 3 Synthese von Dimethyl-1-diazo-2-oxopropylphosphonat (12)
4. 2. 4 Synthese von N-(tert-Butyloxycarbonyl)-L-Phenylalaninmethyl-ester (38)
4. 2. 5 Synthese von tert-Butyl(S)-(1-phenylbut-3-in-2-yl)carbamat (39)
4. 2. 6 Methyl(S)-2-azido-3-phenylpropanoat (44)
4. 2. 7 Allyl(S)-2-(4-((S)-1-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-phenylethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)-3-phenylpropanoat (46)
4. 2. 8 Methyl(S)-2-(4-((S)-1-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-phenylethyl)-1,2,3-triazol-1-yl)-3-phenylpropanoat (47)
4. 2. 9 N-(tert-Butyloxycarbonyl)-L-Leucinmethylester (42)
4. 2. 10 Synthese von tert-Butyl(S)-(5-methylhex-1-in-3-yl)carbamat (43)
4. 2. 11 Methyl(S)-2-(4-((S)-1-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-methyl-butyl)-1,2,3-triazol-1-yl)-3-phenylpropanoat (48)
4. 2. 12 Synthese von N-(tert-Butyloxycarbonyl)-D-Phenylalaninmethyl-ester (50)
4. 2. 13 Synthese von tert-Butyl-(R)-(1-phenylbut-3-in-2-yl)carbamat (51)
4. 2. 14 Allyl(S)-2-(4-((R)-1-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-phenylethyl)-1,2,3-triazol-1-yl)-4-methylpentanoat (53)
5. Zusammenfassung und Ausblick
Zielsetzung & Themen
Diese Arbeit zielt darauf ab, neue wirtschaftliche Methoden zur Synthese von Propargylaminen aus Aminosäureestern zu entwickeln, indem die Seyferth-Gilbert-Reaktion mittels des Bestman-Ohira-Reagenz optimiert und angewendet wird.
- Synthese und Optimierung von Bestman-Ohira-Reagenzien
- Boc-Schutzgruppenstrategien für Aminosäureester
- Enantioselektive Reduktion zu chiralen Propargylaminen
- Kupfer(I)-katalysierte Azid-Alkin-Cycloadditionen
Auszug aus dem Buch
1. 2 Seyferth-Gilbert-Homologisierung
Eine der Namensreaktionen in der organischen Chemie, mit der Propargylamine synthetisiert werden können, ist die Seyferth-Gilbert-Reaktion, auch Seyferth-Gilbert-Homologisierung genannt. Diese Reaktion wurde 1971 zuerst von Dietmar Seyferth[3] berichtet und wurde 1979 von John C. Gilbert[4] erweitert. Dabei werden Aldehyde 1 oder Ketone 1 durch Umsetzung mit Dimethyl(diazomethyl)phosphonat (2) in Gegenwart von Kalium-tert-Butanolat in kettenverlängerte Alkine 3 umgewandelt. Das verwendete Dimethyl(diazomethyl)phosphonat (2) wird Seyferth-Gilbert-Reagenz[5] genannt.
Der von Gilbert[10] vorgeschlagene Mechanismus verläuft ähnlich wie die Wittig-Reaktion[9]. Die Deprotonierung des Seyferth-Gilbert-Reagenz 2 durch Kalium-tert-Butanolat generiert das Carbanion 4, das die Carbonyl-Gruppe des Ketons bzw. des Aldehyds 1 nukleophil angreift, wodurch das Oxaphosphetan 5 entsteht. Die anschließende Cycloeliminierung von Dimethylphosphat (6) führt zur Bildung des Vinylazo Intermediats 8/7, aus dem nach Abspaltung eines Stickstoff-Moleküls das Vinylcarben 9 entsteht. Die abschließende Umlagerung des Substituenten am Vinylcarben 9 ergibt das Alkin 3 (vgl. Schema 3).
Zusammenfassung der Kapitel
1. Einleitung: Einführung in die medizinische Bedeutung von Propargylaminen sowie theoretische Grundlagen der Seyferth-Gilbert-Homologisierung, der Bestman-Ohira-Modifikation und der Klick-Chemie.
2. Aufgabenstellung: Definition der Zielsetzung der Arbeit, insbesondere die wirtschaftliche Herstellung von Propargylaminen aus verschiedenen Aminosäureestern mittels Bestman-Ohira-Reagenz.
3. Ergebnisse und Diskussion: Detaillierte Auswertung der durchgeführten Synthesen, spektroskopische Charakterisierung der Produkte und Diskussion von Optimierungsmaßnahmen.
4. Experimenteller Teil: Dokumentation der Arbeitsverfahren mit luft- und feuchtigkeitsempfindlichen Chemikalien, Analysemethoden sowie die detaillierten Synthesevorschriften aller erstellten Verbindungen.
5. Zusammenfassung und Ausblick: Kritische Bewertung der erreichten Ergebnisse bezüglich der Ausbeuten sowie Ausblick auf zukünftige Methoden zur Bestimmung der Enantioselektivität.
Schlüsselwörter
Propargylamine, Seyferth-Gilbert-Reaktion, Bestman-Ohira-Reagenz, Aminosäureester, Klick-Chemie, organische Synthese, Enantioselektivität, NMR-Spektroskopie, Alkine, Schutzgruppenstrategie, Arbuzov-Reaktion, Phasentransferkatalyse, Azid-Alkin-Cycloaddition, Triazole, Chiralität.
Häufig gestellte Fragen
Worum geht es in dieser wissenschaftlichen Arbeit grundsätzlich?
Die Arbeit befasst sich mit der Synthese von Propargylaminen durch die Anwendung und Modifikation der Seyferth-Gilbert-Reaktion auf Basis von Aminosäureestern.
Welche zentralen Themenfelder werden behandelt?
Die Schwerpunkte liegen auf der organischen Synthese, der Verwendung des Bestman-Ohira-Reagenz, der enantioselektiven Transformation von Aminosäuren sowie kupferkatalysierten Cycloadditionen.
Was ist das primäre Ziel oder die Forschungsfrage?
Das Ziel ist die kostengünstige und effiziente Herstellung von verschiedenen Propargylaminen unter milden Bedingungen aus kommerziell verfügbaren Aminosäureestern.
Welche wissenschaftliche Methode wird primär verwendet?
Die Arbeit stützt sich auf die Schlenktechnik für luft- und feuchtigkeitsempfindliche Reaktionen sowie die Aufreinigung und Charakterisierung mittels NMR-Spektroskopie und Massenspektrometrie.
Was wird im Hauptteil der Arbeit behandelt?
Im Hauptteil werden die Synthesewege zur Herstellung des Bestman-Ohira-Reagenz, die Schutzgruppenstrategien für Aminosäuren und die erfolgreiche (sowie teilweise problematische) Cycloaddition zu Triazolen diskutiert.
Welche Schlüsselwörter charakterisieren die Forschung?
Die wichtigsten Begriffe sind Propargylamine, Bestman-Ohira-Reagenz, organische Synthese, Enantioselektivität und Klick-Chemie.
Warum wurde das Bestman-Ohira-Reagenz für die Synthese gewählt?
Es ermöglicht die direkte Umwandlung einer Vielzahl von Aldehyden in terminale Alkine unter milden Bedingungen und einfacher Aufarbeitung, was es ideal für basenlabile Substrate macht.
Welche Herausforderungen traten bei der Bestimmung der Enantioselektivität auf?
Die Enantiomere waren im 1H-NMR-Spektrum nicht direkt unterscheidbar; die Komplexierung mit chiralen Additiven lieferte teilweise keine verwertbaren Daten, sodass weiterführende Methoden wie HPLC oder Derivatisierung vorgeschlagen werden.
- Citation du texte
- Sadik Mejid (Auteur), 2013, Synthese von Propargylaminen über die Gilbert-Seyferth-Reaktion, Munich, GRIN Verlag, https://www.grin.com/document/475209
