Der Einfluss einer gezielten Manipulation des JAK/STAT-Signalweges auf die Morphologie des Atemwegsepithels in Drosophila melanogaster

Inhaltsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis

1 Einleitung
1.1 D. melanogaster als Modellorganismus
1.1.1 Hintergrund
1.1.2 Genetische Manipulationen von Drosophila
1.1.3 Bedeutung von D. melanogaster in der biomedizinischen Forschung
1.2 Der JAK/STAT-Signalweg
1.2.1 Der JAK/STAT-Signalweg in Drosophila
1.2.2 Einfluss des JAK/STAT-Signalweges auf epitheliale Lungenerkrankungen
1.2.2.2 Der JAK/STAT-Signalweg in Asthma
1.2.3 Einfluss von JAK-Inhibitoren auf den JAK/STAT-Signalweg
1.3 Das larvale respiratorische System in D. melanogaster
1.4 Zielsetzung dieser Arbeit

2 Material und Methoden
2.1 Material
2.1.1 Verbrauchsmaterial
2.1.2 Geräte
2.1.3 Puffer und Lösungen
2.1.4 Chemikalien und Nährmedien
2.1.4.1 Chemikalien
2.1.4.2 Nährmedien
2.1.4.2.1 Drosophila -Standardmedium
2.1.4.2.2 CM
2.1.4.2.3 Apfelsaftagarplatten
2.1.5 Fliegenstämme
2.1.6 Software
2.2 Methoden
2.2.1 Fliegenzucht und Kreuzungen
2.2.2 Eiablage und Screeningvorbereitung
2.2.3 Applikation der JAK-Inhibitoren
2.2.4 Fluoreszenzmikroskopie des Atemwegsepithels von L3-Larven
2.2.5 Statistische Auswertung

3 Ergebnisse
3.1 Einfluss des JAK/STAT-Signalweges auf die Morphologie des Atemwegsepithels nach geänderter Expression von upd3, hopscotch und dome mit dem ppk4 -Promoter
3.1.1 Inaktivierung von dome verursacht hohe Letalität der Larven
3.1.2 Überexpression von upd3 und hopscotch in den Tracheen resultiert in der Verdickung des Atemwegsepithels
3.1.3 Eine veränderte Aktivität der JAK/STAT-Komponenten in den Tracheen führt zu einer Veränderung der Zellstruktur
3.1.4 JAK-Inhibitoren haben keinen Einfluss auf die hohe Letalität verursacht durch die dominant-negative Ausprägung in den Tracheen
3.2 Einfluss des JAK/STAT-Signalweges auf die Morphologie des Atemwegsepithels nach geänderter Expression von upd3, hopscotch und dome mit dem temperatursensitiven btl -Promoter im L2-Stadium
3.2.1 Einfluss der Komponenten des Signalweges auf den Phänotyp der Larven
3.2.2 Die im L2 aktivierte Überexpression von upd3 und hopscotch sowie das Stilllegen von dome in den Tracheen löst eine Verdickung des Atemwegsepithels aus
3.2.3 JAK-Inhibitoren haben eine positive Wirkung auf den Zuwachs des Atemwegsepithels verursacht durch hopscotch -Überexpression

4 Diskussion
4.1 Einfluss von gezielter Manipulation des JAK/STAT-Signalweges auf die Morphologie des Atemwegsepithels
4.1.1 Manipulation während der Embryonalentwicklung
4.1.2 Manipulation im L2-Stadium
4.2 Auswirkung von JAK-Inhibitoren auf die Atemwegsmorphologie
4.3 Ausblick

5 Literatur

6 Anhang

Abkürzungsverzeichnis

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1 Einleitung

1.1 D. melanogaster als Modellorganismus

1.1.1 Hintergrund

Die Taufliege D. melanogaster ist heutzutage einer der meistverwendeten Modellorganismen in der Forschung. Die Entdeckung der white -Mutation von T. H. Morgan vor etwas mehr als einem Jahrhundert weckte großes Interesse an der Fliege und ihrem Genom. Sie wurde zu einem Untersuchungsobjekt, das durch eine Reihe an Vorteilen im Vergleich zu anderen Organismen überzeugte: eine sehr kurze Generationszeit, eine große Anzahl an Nachkommen, außerdem ist sie einfach zu halten und recht kostengünstig in der Haltung. Der Lebenszyklus von Drosophila kann außerdem leicht beeinflusst werden, da dieser stark temperaturabhängig ist – bei 25 °C dauert die Generationszeit zehn bis zwölf Tage, bei 18 °C hingegen – etwa doppelt so lange. Die Larven unterscheiden sich in ihrer Morphologie erheblich von den adulten Tieren, weil die Fliege eine vollständige Metamorphose durchläuft (siehe Abb. 1.1).

Vor allem durch die vielen Homologien zum Menschen gewann die Taufliege im letzten Jahrhundert immer mehr an Bedeutung. Sie wird heute in mehreren Bereichen der Biologie eingesetzt – darunter die Krankheitsforschung und Biomedizin (Prokop, 2013; Wangler et al., 2015).

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Abb. 1.1: Der Lebenszyklus von Drosophila.

Der gesamte Lebenszyklus der Fliege dauert bei 25 °C etwa zehn bis zwölf Tage. Ein Tag nach der Eiablage entwickeln sich Larven aus den Embryos (L1-Stadium). Diese erreichen nach einem weiteren Tag das L2-Stadium und anschließend das L3-Stadium, welches zwei Tage anhält. Im letzteren verpuppen sich die Larven. Nach weiteren fünf bis sieben Tagen schlüpfen die adulten Tiere (verändert nach Prokop, 2013).

1.1.2 Genetische Manipulationen von Drosophila

Durch eine große Vielfalt von genetischen Werkzeugen kann das Genom der Fliege leicht verändert werden und bietet somit unzählige Einsatzmöglichkeiten für die Forschung.

Das binäre UAS/Gal4-System ist eines dieser Werkzeuge und erlaubt die ektopische Expression von Zielgenen. Es besteht aus zwei Elementen – dem Gal4-Transkriptionsfaktor aus der Hefe und der dazugehörigen UAS-Bindungsstelle. In Drosophila wird das System in das Genom von zwei verschiedenen Fliegenlinien integriert. Man spricht von UAS- Effektorlinien und Gal4-Treiberlinien. Die Expression des Zielgens erfordert die Anwesenheit beider Elemente. Durch das Kreuzen eines Weibchens, das den UAS-Effektor trägt, mit einem Männchen, das den Gal4-Treiber trägt, verfügen die Nachkommen über beide Elemente des Systems. Somit bindet der Gal4-Transkriptionsfaktor an die UAS-Bindungsstelle und aktiviert die ektopische Genexpression im Embryo (siehe Abb. 1.2) (Duffy, 2012).

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Abb. 1.2: Das UAS/Gal4-System am Beispiel von Drosophila .

Wenn ein Weibchen der UAS-Effektorlinie mit einem Männchen der Gal4-Linie gekreuzt wird, verfügen die Nachkommen über beide Elemente des Systems, was zur ektopischen Expression der Zielgene führt (verändert nach http://2017.igem.org/Team:Tongji_China/Description).

Ein Nachteil dieses Systems besteht darin, dass der Zeitpunkt zum Aktivieren der Genexpression nicht gesteuert werden kann.

Hierfür kann jedoch das TARGET-System verwendet werden. Dieses basiert auf dem oben erläuterten UAS/Gal4-System, allerdings ist ein weiteres Element – das temperatur-sensitive Gal80-Protein – entscheidend für das Induzieren der Genexpression. Gal80 ist bei 18 °C aktiv und bindet an Gal4. Dadurch wird Gal4 reprimiert und die Transkription des Zielgens kann nicht induziert werden. Bei 29 °C wird der Repressor inaktiviert und löst sich von Gal4, was die Genexpression des Zielgens bewirkt (siehe Abb.1.3). Mit diesem System können Gene zu einem bestimmten Entwicklungsstadium von Drosophila durch Temperaturänderung exprimiert werden (Rodríguez et al., 2013).

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Abb. 1.3: Das TARGET-System mit dem Protein Gal80ts am Beispiel von Drosophila .

Es basiert auf dem UAS-Gal4-System, allerdings wird der Gal4-Transkriptionsfaktor bei 18 °C durch das temperatur-sensitive Protein Gal80 inaktiviert. Bei 29 °C löst sich das Protein von Gal4, wodurch die Genexpression induziert wird (verändert nach http://2017.igem.org/Team:Tongji_China/Description).

1.1.3 Bedeutung von D. melanogaster in der biomedizinischen Forschung

Heute ist bekannt, dass 75 % der Gene, die Krankheiten beim Menschen verursachen, als homologe Gene in der Fliege wiederzufinden sind (Reiter et al., 2001). Nicht nur viele Gene, sondern auch Signalwege, wie der JAK/STAT-Signalweg, sind in der Taufliege evolutionär hoch konserviert (Prokop, 2013).

Aus diesen Gründen und angesichts der bereits erwähnten Vorteile eignet sich D. melanogaster hervorragend als Modellorganismus zur Untersuchung menschlicher Krankheiten und trägt somit zum Verständnis über deren Ablaufprozesse und Funktionsweisen bei.

An Drosophila wurden schon zugrunde liegende Mechanismen von Krebs, Stoffwechsel- sowie Lungenerkrankungen, Regeneration und neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer u. a., erforscht. Es existieren bereits verschiedene etablierte Drosophila -Modelle, die bestimmte Aspekte einer Erkrankung wiedergeben oder einige ihrer Symptome darstellen (Cheng, Baonza, & Grifoni, 2018). Solche Drosophila -Modelle für Asthma und COPD sind noch nicht etabliert, vor allem aufgrund des fehlenden adaptiven Immunsystems der Taufliege. Andererseits verfügt sie über viele Gene, die ortholog zu Asthma-Genen sind, was zum Bedenken von Drosophila -Modellen für die Asthmaforschung anregt (Roeder et al., 2009).

Demnach macht sich dies auch die Arzneimittelforschung zunutze. Drosophila bringt viele nützliche Eigenschaften mit sich – wie bereits unter 1.1.2 aufgeführt – aufgrund derer sie bereits in High-Throughput Screenings (HTS) eingesetzt wurde. Die Anwendung der Fliege in HTS nach neuen Testsubstanzen hat signifikante Vorteile bei der Auswahl von Ergebnissen, die bereits Schlüsselmerkmale wie Stoffwechselstabilität und eine geringe Toxizität aufweisen. Beim typischen Einsatz von Zellkulturen in HTS können solche Aussagen über die Ergebnisse ohne weiteres nicht getroffen werden (Pandey & Nichols, 2011).

1.2 Der JAK/STAT-Signalweg

In höheren Organismen bieten Signalwege die Möglichkeit, Informationen zwischen den Zellen zu übertragen, damit eine Vielzahl an Prozessen korrekt ablaufen kann. Einer dieser Wege – der JAK/STAT-Signalweg – spielt somit bei vielen Tieren und Insekten – auch bei Drosophila und dem Menschen – eine wichtige Rolle in der Embryonalentwicklung, bei der Funktion des Immunsystems, der Homöosthase sowie dem Zellwachstum u. a. Seine Hauptfunktion ist es, extrazelluläre Signale zu empfangen und als Antwort die Expression von bestimmten Zielgenen im Zellkern zu ermöglichen (Zeidler, 2006).

1.2.1 Der JAK/STAT-Signalweg in Drosophila

Der JAK-STAT-Signalweg der Taufliege ist weniger komplex aufgebaut als dieser der Säugetiere, verfügt aber über alle funktionalen Komponenten und weist die gleiche Funktionsweise auf (Arbouzova, 2006).

Zu den Komponenten des Signalweges gehören drei Liganden - Unpaired (Upd): Upd, Upd2 und Upd3, ein Zytokinrezeptor – Domeless (Dome), eine JAK – Hopscotch (Hop) und ein STAT – STAT92E. Durch eine extrazelluläre Anbindung der Liganden an den transmembranen Rezeptor wird die Signalkaskade ausgelöst und somit werden die JAKs aktiviert. Nach Aktivierung phosphorylieren sich die JAKs selbst und anschließend den Rezeptor, was eine Andockstelle für die STAT-Transkriptionsfaktoren erzeugt. Die gebundenen STATs werden wiederum von den JAKs phosphoryliert und wandern zum Zellkern. Dort binden sie an die regulatorische DNA-Sequenz des Zielgens und induzieren somit seine Expression (siehe Abb.1.4) (Zoranovic et al., 2013 ).

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Abb. 1.4: Der JAK/STAT-Signalweg in Drosophila .

Der JAK-STAT-Signalweg in Drosophila besteht aus drei Zytokinen – Upd, Upd2 und Upd3, dem Rezeptor dome, der JAK Hopscotch und dem Transkriptionsfaktor SRTAT92E. Die Zytokine binden an den Rezeptor, was zur Aktivierung der JAKs führt. Sie aktivieren wiederum die STATs, die anschließend zum Zellkern wandern und dort die Transkription der Zielgene bewirken (verändert nach Zoranovic et al., 2013).

1.2.2 Einfluss des JAK/STAT-Signalweges auf epitheliale Lungenerkrankungen

In der heutigen Zeit zählen Lungenerkrankungen zu den häufigsten Todesursachen. Medikamente und Therapien gegen viele dieser Krankheiten gewährleisten keine Heilung, sondern nur eine Linderung der Symptome. Aus diesem Grund und angesichts der Prognose, dass die Anzahl an Neuerkrankungen der Lunge in den nächsten Jahren ansteigen wird, ist es extrem wichtig, neue Methoden und Mittel für ein besseres Verständnis und zur Bekämpfung dieser Krankheiten zu entwickeln ( DZL e.V., 2014).

Im menschlichen Körper verfügt der vorgestellte Signalweg über einen komplexeren Aufbau. Hier gibt es eine große Vielfalt an Ligandenfamilien, die selektiv an verschiedene Rezeptoren binden. Die vier JAKs – JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 – verfügen, wie bei Drosophila, über die Domänen FERM, SH2, Pseudokinase und Tyrosinkinase. Die FERM-Domäne ist für die Rezeptorselektivität entscheidend. Zu der STAT-Familie gehören STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a und STAT5b und STAT6. Welche dieser Transkriptionsfaktoren von den JAKs genau aktiviert werden, hängt von der Rezeptorkette ab, an die JAKs andocken (siehe Anhang, Abb. 6.2) (Schwartz et al., 2015).

1.2.2.1 Der JAK/STAT-Signalweg in COPD

Etwa 10 % der Erwachsenen über 40 Jahren sind von COPD betroffen. Als Risikofaktor steht an erster Stelle das Rauchen, aber auch andere Einflüsse, wie Umweltverschmutzungen und genetische Einlagerungen, sind nicht zu unterschätzen (Bossé, 2012). Die Erkrankung zeichnet sich in erster Linie durch eine chronische Bronchitis und das Auftreten eines Lungenemphysems aus. Beide Symptome führen zu einer irreversiblen und fortschreitenden Funktionseinschränkung der Atemwege. Es entsteht eine chronische Entzündung, wodurch Entzündungsmediatoren und -enzyme produziert werden, die das Lungengewebe zerstören. Die Krankheit bringt einige Umbauprozesse in den Atemwegen mit sich („Remodeling“). Dazu zählen Hyperplasie der Epithelzellen und glatten Muskulatur sowie die Verdickung der Basalmembran, was schließlich zu der für COPD-Patienten typischen Verengung der Atemwege führt (Wang et al., 2018).

Laut Metaanalysen ist eine Reihe an Genen – darunter auch Zytokine – an der Entstehung dieser Krankheit beteiligt, die Regulatoren für COPD aktivierte Prozesse darstellen (Bossé, 2012). Sie sind bei erkrankten Menschen in erhöhter Anzahl nachzuweisen. Viele davon machen sich verschiedene Signalwege zunutze oder werden mithilfe von diesen produziert (Nakamura & Aoshiba, 2017; Chunk, 2001).

Reize, wie Zigarettenrauch, aktivieren das Sezernieren von mehreren Zytokinen durch die Epithelzellen und die Makrophagen. Solche Zytokine sind die Wachstumsfaktoren TGF-β (Transforming Growth Factor-beta) und FGFs (Fibroblast Growth Factor-beta), die zur Verdickung des Gewebes in den kleinen Bronchialästen führen. Dazu zählen aber auch Lymphokine und T-Zellen-Regulatoren sowie die entzündungsfördernden Zytokine TNF-α (Tumor Necrosis Factor-alpha), IL-1β und IL-6 (Barnes, 2008).

Eine Studie von Yew-Booth et al. hat 2015 gezeigt, dass COPD zu einer erhöhten Anzahl an STAT1 und STAT3 im Atemwegsepithel führt. Wie Abb. 1.5 zu entnehmen, aktiviert IL-6 STAT3 und INF-γ – STAT1. Andere Zytokine, wie IL-12 und IL-2, können den JAK/STAT-Signalweg entweder aktivieren oder als Folge seiner Aktivierung transkribiert werden (Yew-Booth et al., 2015).

1.2.2.2 Der JAK/STAT-Signalweg in Asthma

Asthma zählt zu den am häufigsten auftretenden chronischen Lungenerkrankungen im Kindesalter – etwa 10 % der Kinder in Deutschland sind davon betroffen (Buhl et al., 2006). Charakteristisch für die Erkrankung ist eine Entzündung und Verengung der Atemwege sowie bronchiale Hyperaktivität gegen verschiedene Reize. Auslöser dieser Prozesse ist meistens eine Immunreaktion auf Antigene, die im gesunden Körper vorkommen (Pernis & Rothman, 2002). Auch Asthma wirkt sich auf die Funktion der Atemwegsepithelzellen aus und verursacht Umbauprozesse in den Atemwegen, wie Verlust zillientragender Zellen, vermehrte Produktion von schleimsezernierenden Drüsen und Wachstumsfaktoren. Die übermäßige Vermehrung von Muskelzellen, die die Bronchien ringförmig umschließen, ruft eine krampfartige Verengung der Atemwege hervor (Gillissen, 2012).

Eine entscheidende Rolle in den durch Asthma induzierten Prozessen spielen unter anderem zwei Subgruppen der Th-Zellen. Die erste – die Th1-Zellen – ist für Hypersensitivität verantwortlich, indem sie die Immunantwort durch Sezernieren der Zytokine IL-2, IFN-γ und TNF-β reguliert. Die zweite Gruppe – die Th2-Zellen – produziert IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 und IL-13 und ist somit wichtig für die humorale Immunantwort des Körpers (Pernis & Rothman, 2002).

Zwei dieser Zytokine – IL-12, produziert von IFN-γ, und IL-4 – sind essenziell für die Differenzierung von Th1- und Th2-Zellen. Studien haben gezeigt, dass auch diese, wie viele anderen Zytokine, den JAK/STAT-Signalweg aktivieren. Allerdings binden sie an unterschiedliche Rezeptorketten und aktivieren dadurch verschiedene Komponenten des Signalweges. Die durch IL-12 induzierte Signalkaskade führt zur Phosphorylierung von STAT4 durch JAK2 sowie TYK2 und die durch IL-4 von STAT6 (Seif et al., 2017). Bei Asthma ist IL-6 auch ein wichtiger Mediator für Entzündungsprozesse und kommt bei Patienten vermehrt vor. Dieser bewirkt, ähnlich wie bei COPD, die Aktivierung der IL-6-Rezeptorkette und dadurch die Aktivierung von STAT3.

Trotz der vielen bekannten Unterschiede beider Krankheiten, die sehr komplex sind, bleiben viele Ablaufprozesse auf molekularer Ebene noch unklar. Dennoch konnte bereits nachgewiesen werden, dass sie den JAK/STAT-Signalweg im Atemwegsepithel aktivieren. Dieses spielt hier also eine viel wichtigere Rolle, als nur eine physikalische Barriere. Als Immunantwort sezerniert das Epithel Zytokine und Wachstumsfaktoren, die Mediatoren für wichtige Prozesse bei diesen Krankheiten darstellen.

Bei epithelialen Erkrankungen, wie auch bei COPD und Asthma, kann eine Immunreaktion des Epithels die Krankheit begünstigen. Äußert sich diese Immunantwort durch einen Entzündungsprozess, so spielt der IL6-Rezeptor des JAK/STAT-Signalweges eine bedeutende Rolle, da die IL-6-Entzündungsmediatoren zur Signalweiterleitung auf diesen angewiesen sind (Rincon & Irvin, 2012).

Die einzige Art Rezeptorketten in Drosophila ist homolog zu der IL-6-Rezeptorkette beim Menschen: Die drei Upd-Zytokine gelten als IL-6-ähnlich, Dome ist homolog zum IL6-Rezeptor, Hop stimmt zu 27 % in ihrer Nukleotidsequenz mit JAK2 überein und STAT92E ist homolog zu STAT3 und STAT5 (Zeidler & Bausek, 2013; Amoyel & Bach, 2012).

1.2.3 Einfluss von JAK-Inhibitoren auf den JAK/STAT-Signalweg

Die JAK-Inhibitoren sind chemische Substanzen, die an JAKs im JAK/STAT-Signalweg binden und dadurch die Signalweiterleitung hemmen, indem die Phosphorylierung und somit Aktivierung von STATs nicht erfolgen kann (siehe Abb. 1.5) (Schwartz et al., 2015). Die Inhibitoren weisen eine unterschiedliche Selektivität hinsichtlich der verschiedenen JAKs im Signalweg auf (siehe Tab. 2.1, Abschnitt 2.1.4).

Angesichts der Tatsache, dass JAKs die Expression von vielen Entzündungsgenen in verschiedenen Erkrankungen regulieren, scheint die Anwendung von JAK-Inhibitoren eine gute therapeutische Möglichkeit gegen solche Krankheiten zu sein (O'Shea et al., 2017).

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Abb. 1.5: Funktionsweise der JAK-Inhibitoren.

Die FERM-Domäne – Band 4,1 (F), Ezrin (E), Radixin (R) und Moesin (M) – der JAK dient der Zytokinrezeptorselektivität; die SH2-Domäne (Src homology 2) vermittelt spezifische Proteininteraktionen; die Pseudokinase-Domäne ist essenziell für die Tyrosinkinase, bleibt jedoch enzymatisch inaktiv; die Kinase-Domäne weist enzymatische Aktivität auf. A: Die Kinase-Domäne verfügt über eine ATP-Bindungsstelle, die es ATP-Molekülen erlaubt anzudocken. Wird ATP hydrolisiert, so entsteht ADP und Energie wird freigesetzt. Durch diese Energie phosphorylieren die JAKs weitere Komponenten des Signalweges. B: Der Inhibitor (am Beispiel von Tofacitinib) bindet an die ATP-Bindestelle der Kinase-Domäne der JAK und verhindert dadurch, dass ATP-Moleküle andocken. Somit kann die Phosphorylierung nicht stattfinden und die Signalweiterleitung wird an dieser Stelle unterbrochen (verändert nach Schwartz et al., 2015).

Der JAK1/JAK3-Inhibitor Tofacitinib sowie der JAK1/JAK2-Inhibitor Baricitinib sind in Deutschland durch die European Medicines Agency (EMA) seit März 2017 als Medikamente für die Therapie von mittelschwerer bis schwerer rheumatoiden Arthritis zugelassen. Typisch für die Erkrankung sind Entzündungen in den Gelenken. In Studien wiesen Tofacitinib und Baricitinib eine schnelle Wirksamkeit gegen die Symptome der Krankheit im Vergleich zur Placebo-Therapie auf, allerdings sind diese Untersuchungen noch unzureichend. Aufgrund dessen dürfen mögliche, eventuell noch unbekannte Nebenwirkungen nicht unterschätzt werden (Virtanen et al., 2019).

1.3 Das larvale respiratorische System in D. melanogaster

Das respiratorische System (Tracheensystem) in D. melanogaster besteht aus zwei parallel verlaufenden, primären Ästen (bilateralsymmetrisch), die den ganzen Körper dorsal durchziehen. Von deren Verzweigungen, den sekundären Ästen, gehen die tertiären Äste ab (siehe Abb. 1.6 A). Letztere versorgen das Gewebe mit Sauerstoff. Die Röhren sind mit einer einzigen Epithelschicht gleichartiger Zellen bekleidet und werden durch Chitin stabilisiert (siehe Abb. 1.6 B).

Die Hauptaufgabe des Systems ist die Versorgung des Körpers mit Sauerstoff, der durch die Atemöffnungen (Stigmen) aufgenommen und durch die Röhren zum Zielgewebe transportiert wird (Ghabrial et al., 2003).

Trotz seines einfachen Aufbaus ist das Tracheensystem hinsichtlich seiner Strukturen und Mechanismen analog zu der menschlichen Lunge (Horowitz & Simons, 2008).

Eine weitere beeindruckende Ähnlichkeit zwischen dem menschlichen Atemwegsepithel und dem der Taufliege äußert sich in der Tatsache, dass alle Atemwegsepithelzellen in Drosophila immun-kompetent sind. Für ihre Immunantwort wird u. a. der dort befindliche JAK/STAT-Signalweg aktiviert (Wagner et al., 2008).

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Abb. 1.6: Das larvale Tracheensystem von Drosophila .

A: dorsale Ansicht des Tracheensystems. B: Zellstruktur der Tracheen (verändert nach Ghabrial et al., 2011).

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