Biochemische Charakterisierung der Pyrrolizidinalkaloide des Jakobskreuzkrauts (Senecio jacobaea) und deren Bedeutung als Risikofaktor für die Gesundheit in der Tierhaltung

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung

2 Pyrrolizidinalkaloide des Jakobskreuzkrauts (Senecio jacobaea)
2.1 Chemie der Pyrrolizidinalkaloide
2.2 Biosynthese der Pyrrolizidinalkaloide
2.3 Toxizität und Metabolismus der Pyrrolizidinalkaloide
2.3.1 Resorption, Metabolisierung und Entgiftungsmechanismen
2.3.2 Akute und chronische Toxizität

3 Interaktion zwischen Rind und Pyrrolizidinalkaloiden des Jakobskreuzkrauts (Senecio jacobaea)
3.1 Vorkommen und Futterbauliche Bedeutung
3.2 Klinische Erscheinungsform der Seneciose beim Rind
3.2.1 Pathogenese
3.2.2 Symptome
3.2.3 Sektion
3.2.4 Diagnose
3.2.5 Therapie

4 Analyse der Pyrrolizidinalkaloide

5 Schutzmaßnahmen und Bekämpfungsverfahren
5.1 Vorbeugende Maßnahmen
5.2 Mechanische Bekämpfungsverfahren
5.3 Chemische Bekämpfungsverfahren
5.4 Biologische Bekämpfungsverfahren
5.5 Entsorgung
5.6 Rechtsgrundlagen/ Futtermittelrecht und -kontrolle

6 Zusammenfassung

7 Literaturverzeichnis

1 Einleitung

Das Jakobskreuzkraut (Senecio jacobaea) (Abb. 2), im englischen „stinking willie“, gehört zur Familie der Asteraceae und zur Gattung der Senecio (Abb. 1) und ist eine zwei- bis mehrjährige dikotyle Pflanze, welche sich durch hohes Ausbreitungs- und Etablierungspotential auszeichnet und je nach Nährstoffversorgung der Standorte im ersten Jahr im Rosettenstadium (Abb. 3) und erst im zweiten Jahr mit mehrgliedrigem Trieb mit einer Höhe von 30-100 (-125cm) von Mitte Juni bis August gelb blühend präsentiert (Abb. 4) (LÜSCHER et al., 2005; HABERMEHL und ZIEMER, 2009; LLUR, 2009; PETZINGER, 2011; GEHRING und THYSSEN, 2012). Die Blätter sind an der Rosette oval gelappt bis gefiedert und fiederteilig mit senkrecht abstehenden Seitenzipfeln am Stängel, welcher kantig gerillt ist (GEHRING und THYSSEN, 2012).

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Abb. 1: Taxonomische Einordnung von Senecio jacobaea (modifiziert nach GEHRING und THYSSEN, 2012)

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Abb. 2: Senecio jacobaea (nach ATLAS DE PLANTES DE FRANCE, 1891)

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Abb. 3: Senecio jacobaea als Pflanzenrosette im ersten Jahr (nach HUMER, 2009)

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Abb. 4: Senecio jacobaea als Blühpflanze im zweiten Jahr (nach PETZINGER, 2011)

Aufgrund einer langen Blühzeit und hoher Samenproduktion besitzt S. jacobaea ein ausgesprochen hohes Verbreitungspotential und stellt durch die Kontamination von landwirtschaftlichen Futterpflanzen mittels Samen eine große Problematik dar. So werden nach der Blüte durch Windverbreitung 1.000- >10.000 flugfähige (GEHRING und THYSSEN, 2012) und mit 80% keimfähige (CRAWLEY et al., 1985; WARDLE, 1987; SUTER et al., 2007) Samen pro Pflanze, mit einer Persistenz im Boden von 20-25 Jahren (CRAWLEY et al., 1985; WARDLE, 1987; SUTER et al., 2007; LWK-NRW, 2011) ausgebildet (LLUR, 2009). S. jacobaea kommt in ganz Europa, in Asien, Sibirien und Nordafrika vor (LLUR, 2009). In Schleswig-Holstein ist diese Art heimisch und hat sich in den letzten Jahrzehnten vom ursprünglichen Lebensraum der Steilufer der Ostsee und der lichten Steilhänge der Untertrave kontinuierlich auf Weiden, Wiesen und Wäldern rasant ausgebreitet (LLUR, 2009) (Abb. 5). Erhöhtes Auftreten zeigt S. jacobaea auf nährstoffarmen, extensiv und wenig intensiv bewirtschafteten steilen Standweiden mit lückigem Bestand an eher trockenen bis mittelfeuchten Standorten (SUTER et al., 2007, 2010; LLUR, 2009).

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Abb. 5: Fundorte von Senecio jacobaea in Schleswig-Holstein, 1961-1985 nach RAABE et al. (1987). Derzeitiges Vorkommen deutlich erhöht. Genaue Daten fehlen, da es keine landesweite Erfassung nicht-gefährdeter Pflanzenarten gibt (nach LLUR, 2009).

S. jacobaea weist in allen Pflanzenteilen, d. h. von der Wurzel bis zur Blüte bzw. den Samen, Pyrrolizidinalkaloide (PA), welche als sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe zum einen Abwehrstoffe gegenüber Herbivoren und zum anderen Akkumulationstoxine darstellen, deren Gehalte je nach Standortqualität und saisonalen Unterschieden schwanken, auf (CHEEKE et al., 1985; CHEEKE, 1988; HABERMEHL und ZIEMER, 2009; PETZINGER, 2011). Im Mittel enthält die Pflanze 0,2–0,8% PA bezogen auf das Trockengewicht (TG) (PETZINGER, 2011). Dabei weisen die Blüte mit >1%, die Knospe und vor allem die Samen deutlich höhere PA-Gehalte auf als die Blätter, der Stängel oder die Wurzel. In Samen werden bis zu 10-fach höhere PA-Gehalte als in den vegetativen Organen gemessen (HARTMANN und ZIMMER, 1986; PETZINGER, 2011). Aufgrund dessen ist S. jacobaea im frischen sowie im konservierten Zustand für landwirtschaftliche Nutztiere toxisch (LÜSCHER et al., 2005; HABERMEHL und ZIEMER, 2009).

Akute bzw. chronische Vergiftungen bei landwirtschaftlichen Tierspezies mit PA von Pflanzen der Gattung Senecio, speziell S. jacobaea, deren toxische Implikation erstmals durch GILRUTH (1903) in einem Experiment mit S. jacobaea und Pferden belegt wurde, sind seit Ende des 19. Jahrhunderts in Deutschland in der Veterinärmedizin als Seneciose bzw. Schweinsberger Krankheit oder Leberkoller bekannt (BULL et al., 1968; LLUR, 2009; PETZINGER, 2011) und spielen aufgrund des letal verlaufenden Krankheitsbildes weltweit eine große Rolle.

Das Ziel dieser Arbeit ist es, einen allgemeinen Überblick über die PA von S. jacobaea zu geben. Dabei wird zunächst vor allem auf die PA selbst, das Krankheitsbild Seneciose am Beispiel des Nutztiers Rind sowie die Analyse eingegangen. Zudem werden auch mögliche Schutzmaßnahmen und Bekämpfungsverfahren gegenüber S. jacobaea hinsichtlich der Bedeutung als Risikofaktor für die Gesundheit in der Tierhaltung durch PA-Vergiftungen- und Kontaminationen aufgezeigt.

2 Pyrrolizidinalkaloide des Jakobskreuzkrauts (Senecio jacobaea)

Alkaloide (arabisch kalaja = brennen, griechisch ειδοσ = aussehen) stellen rund 10.000 stickstoffhaltige Verbindungen überwiegend pflanzlicher, seltener tierischer Herkunft in der Natur vorkommend dar (BREITMAIER, 2002). In der Regel handelt es sich um heterocyclische organische Verbindungen mit einem oder mehreren Stickstoffatomen und dem Potential zur Entfaltung der biologischen Aktivität. Alkaloide werden gegenwärtig nach ihrer Herkunft, ihrer Biogenese, ihrer pharmakologischen Wirkung sowie ihrer chemischen Struktur unterteilt. Letztere ist die in der Literatur am häufigsten verwendete Einteilung, wobei der Teil des Moleküls, welcher einen Stickstoff aufweist, namensgebend ist. Desweiteren wird zwischen Alkaloiden mit heterocyclischem und acyclischem Stickstoff differenziert (BREITMAIER, 2002).

PA sind in ihrer Funktion und Biosynthese typische Vertreter sekundärer Pflanzeninhaltsstoffe und stellen Abwehrstoffe gegenüber Herbivoren dar (BOPPRÉ, 1990; HARTMANN und WITTE, 1995; HARTMANN und OBER, 2000). PA werden in den Pflanzen konstitutiv gebildet und sind als Pflanzentoxine, deren primär hepatotoxische sowie genotoxische, teratogene, cancerogene und pneumotoxische Effekte kumulativ sind (WIEDENFELD et al., 2008; FREY und LÖSCHER, 2010; KLIER, 2014) und folgedessen u. a. Ammoniakvergiftungen, aufgrund krankhafter Leberveränderungen und der damit verbundenen reduzierten Verarbeitung von Stickstoffproteinen, welches in Erhöhung des Blutammoniakspiegels resultiert, und Zerstörung des zentralen Nervensystems verursachen (CHEEKE, 1989), weltweit für letal verlaufende Vergiftungen von landwirtschaftlichen Tierspezies verantwortlich (HUXTABLE, 1980; CHEEKE, 1989) und somit von großem Interesse in der Veterinärtoxikologie.

In ca. 3% aller blühenden Pflanzenarten sind PA enthalten (SMITH und CULVENOR, 1981; PETZINGER, 2011; KLIER, 2014), welche ca. 6.000 Pflanzenarten aus 13 Familien beinhalten (BULL und CULVENOR, 1968; SMITH und CULVENOR, 1981; MATTOCKS, 1986; RIZK, 1991; WIEDENFELD et al., 2008; PETZINGER, 2011). 95% der PA-enthaltenden Pflanzenarten gehören Gattungen innerhalb der Familie der Asteraceae, Boraginaceae und Fabaceae an, die insbesondere für Nutztiere Bedeutung aufweisen (BULL et al., 1956; SMITH und CULVENOR, 1981; HARTMANN und WITTE, 1995; ROEDER, 1995; HARTMANN, 1999; BREITMAIER, 2002; WIEDENFELD et al., 2008; DREGER et al., 2009; OBER und KALTENEGGER, 2009; PETZINGER, 2011; KLIER, 2014).

Sowohl der Ort der PA-Biosynthese als auch die Verteilung von PA in S. jacobaea stellen sich sehr unterschiedlich dar (HARTMANN, 2009). Der Transport der PA innerhalb der Pflanze erfolgt in Form von wasserlöslichen, polaren N -Oxiden, in der sie selektiv durch einen spezifischen Carrier in die Vakuolen von Zellen aller Pflanzenteilen aufgenommen, gespeichert und akkumuliert werden (EHMKE et al., 1988). Die Knospen und Blüten sind hierbei die Hauptspeicherorte (TOPPEL et al., 1988; CHANG und HARTMANN, 1998) (s. 1. Kapitel). Bzgl. der Gattung Senecio erfolgt die PA-Biosynthese von Senecionin- N -Oxid, welches die Grundstruktur und zugleich den Vorläufer vieler Derivate repräsentiert, in den Wurzeln und insbesondere in der Wurzelspitze, von wo es über das Phloem in die weiteren Pflanzenorgane verbreitet wird (HARTMANN, 1994). Die vegetativen, jungen peripheren Organe besitzen generell den höchsten PA-Gehalt, wohingegen im Stängel der PA-Gehalt vorwiegend in den außenliegenden Zellschichten lokalisiert wird (HARTMANN et al., 1989).

2.1 Chemie der Pyrrolizidinalkaloide

Mit mehr als 660 Stoffen mit der Grundstruktur der PA einschließlich ihrer N -Oxide aus ca. 600 Pflanzenarten sind PA sehr vielfältig (MATTOCKS, 1986; RIZK, 1991; HARTMANN und WITTE, 1995; ROEDER, 1999; HARTMANN und OBER, 2008). Bisher konnten in über 6.000 Pflanzen PA identifiziert werden (STENGELMEIER et al., 1999; ROEDER, 2000; KLIER, 2014).

Chemisch wird bei den PA zwischen Esteralkaloiden und freien Pyrrolizidinen differenziert (BREITMAIER, 2002). Letztere treten selten auf. Die meisten PA weisen die Struktur der Esteralkaloide, bestehend aus einer Necinbase, die wiederum den charakteristischen bicyclischen basischen Pyrrolizidingrundkörper mit einem Brücken-Stickstoff sowie einer Hydroxymethylgruppe an C-1 und einer Hydroxylgruppe an C-7 darstellt, und durch Esterbindungen mit ein oder zwei Necinsäuren an C-7 und/ oder C-9 verknüpft ist, auf (CULVENOR, 1978; HARTMANN und WITTE, 1995; ROEDER, 2000; WIEDENFELD et al., 2008) (Abb. 6). Desweitern können Necinsäuren komplexe verzweigte aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren oder seltener aromatische Säuren darstellen, die oft durch zusätzliche Methoxy-, Hydroxy-, Carboxy-, Epoxy- oder Acetoxygruppen substituiert sind (BULL und CULVENOR, 1968; MATTOCKS, 1986; RIZK, 1991; WIEDENFELD et al., 2008).

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Abb. 6: Basisstruktur der Pyrrolizidinalkaloide (nach ROEDER, 2000)

Die Necinbasen sind Derivate des bicyclischen Alkohols 1-Hydroxymethylpyrrolizidin, welche gesättigt oder 1,2-ungesättigt (CULVENOR, 1978; HARTMANN und WITTE, 1995; ROEDER, 1995; DREGER et al., 2009) (Abb. 7) auftreten können und von dem es aufgrund der beiden Asymmetriezentren vier Stereoisomere, die sog. Enantiomerenpaare des Isoretronecanols und Trachelanthamidins (BREITMAIER, 2002) (Abb. 8), gibt. Im Enantiomerenpaar des Supinidins ist hingegen die 2,3-Stellung dehydriert (BREITMAIER, 2002) (Abb. 9).

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Abb. 7: 1-Hydroxymethylpyrrolizidin in gesättigter (links) und 1,2-ungesättigter (rechts) Form (nach ROEDER, 1995; BREITMAIER 2002; DREGER et al., 2009)

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Abb. 8: Enantiomerenpaare des Isoretronecanols (links) und Trachelanthamidins (rechts) (nach BREITMAIER, 2002)

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Abb. 9: Enantiomerenpaar des Supinidins (nach BREITMAIER, 2002)

Weitere Hydroxygruppen an C-2 und C-6, die zur Ausbildung von Stereoisomeren, welche am H-Atom des C-8 orientiert werden, führen, erhöhen die Vielfalt der Necinbasen (BREITMAIER, 2002). Die unter den PA am meist verbreitetesten Necinbasen gehören der C-8α-H-Reihe an. Gleichzeitig leiten sich die meisten Alkaloide von den 7,9-Necindiolen ab (ROEDER, 1984; HARTMANN und WITTE, 1995; WIEDENFELD et al., 2008). Die meisten der natürlich vorkommenden PA leiten sich von einer der vier Necinbasen Retronecin, Heliotridin, Platynecin und Otonecin ab (MATTOCKS, 1968; EFSA, 2007; HARTMANN und OBER, 2008) (Abb. 10).

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Abb. 10: Necinbasen der Pyrrolizidinalkaloide: Retronecin, Heliotridin, Platynecin und Otonecin (von links nach rechts). Die markierte Doppelbindung in der Necinbase kommt bei hepatotoxischen Pyrrolizidinalkaloiden vor (modifiziert nach HARTMANN und WITTE, 1995; BREITMAIER, 2002; WIEDENFELD et al., 2008; PETZINGER, 2011).

Die hepatotoxischen PA wie bspw. Retronecin, welche am häufigsten bei den S. jacobaea -Alkaloiden auftritt und somit die Grundlage der jeweiligen PA stellt, Heliotridin und Otonecin weisen eine 1,2-ungesättigte Struktur der Necinbase auf (PETZINGER, 2011) (s. Abb. 10). Retronecin, Platynecin und in seltenen Fällen Otonecin sind als Necinbasen in makrocyclischen PA zu finden. Heliotridin hingegen kann aufgrund der sterischen Hinderung durch die Hydroxygruppe an C-7 lediglich in offenkettige Strukturen eingebaut werden. Demzufolge unterscheiden sich die PA im Grad ihrer jeweiligen Kettenverzweigung, Hydroxylierung und Unsättigung (ROBINS, 1989) und treten somit in der Regel als Monoester-PA, seltener als Diester-PA auf. Wobei letztere, welche in cyclisierter Form wie bspw. dem cyclischen Diesteralkaloid Senecionin, und nichtcyclisierter Form auftreten (PETZINGER, 2011), erhöhte Toxizität gegenüber den Monoester-PA, aufgrund der Fähigkeit zwei Bindungen zu Nucleophilen (Nu) einzugehen, aufzeigen.

Die vielfältigen Monoester-PA, makrocyclischen Diester-PA und offenkettigen Diester-PA lassen sich unter Berücksichtigung chemosystematischer und biogenetischer Aspekte basierend auf der Art und Verknüpfungsform der jeweiligen Necinsäuren in fünf Strukturtypen unterteilen (HARTMANN und WITTE, 1995) (Abb. 11).

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Abb. 11: Einteilung der Pyrrolizidinalkaloide in fünf Strukturtypen: Senecionin-Typ (>100 Strukturen), Lyposamin-Typ (>100 Strukturen), Triangularin-Typ (>50 Strukturen), Monocrotalin-Typ (>30 Strukturen) und Phalaenopsin-Typ (>20 Strukturen) (von links nach rechts) (nach HARTMANN und WITTE, 1995)

In den vier Haupttypen der PA des Senecionin-Typs, Lyposamin-Typs, Triangularin-Typs und Monocrotalin-Typs ist Retronecin der vorwiegende Basenkörper. Ein weiteres gruppenübergreifendes Strukturmerkmal stellt das überwiegende Vorkommen als N -Oxid dar, aufgrund dessen, dass beide Formen durch Reduktion oder N -Oxidation in einander überführbar sind (Abb. 12). PA vom Senecionin-Typ (>100 Strukturen) kommen als zwölfgliedrige makrocyclische Diester vor. Die verzweigten C10-Necinsäuren sind biogenetisch aus zwei C5-Körpern abgeleitet und von den Aminosäuren (AS) L-Isoleucin und/ oder (seltener) L-Leucin abstammen. Neben PA vom Senecionin-Typ bilden die PA des Lyposamin-Typs mit >100 Strukturen die größte Gruppe. Sie zeichnen sich durch eine große Diversität von verzweigtkettigen Mono- und Diester-PA aus, die an C-9 mit einer C7-Necinsäure, welche sich von 2-Isopropylbuttersäure ableitet, verestert vorliegen. Die PA vom Triangularin-Typ (>50 Strukturen) zeichnen sich durch eine offenkettige C5-Körper-Diesterstruktur aus. PA des Monocrotalin-Typs (>30 Strukturen) hingegen besitzen elfgliedrige makrocyclische Diesterstrukturen. Der kleinsten Gruppe gehören die PA des Phalenopsin-Typs (>20 Strukturen) mit gesättigter Form an.

Die PA von S. jacobaea können als N -oxidierte und tertiäre PA vorliegen. In der N -oxidierten Form werden diese überwiegend innerhalb der Pflanzen zu den Speicherorten transportiert und gespeichert. Eine Ausnahme stellen die PA des Otonecin-Typs dar, welche aufgrund der Methylgruppe am Stickstoffatom nicht N -oxidiert werden können (HARTMANN und OBER, 2000, 2008). Tertiäre PA, durch lipophile Eigenschaft geprägt, als freie Base und ihr hydrophiles N -Oxid, den AS ähnlichen polaren salzartigen Charakter aufweisend, sind durch Reduktion oder N -Oxidation in einander überführbar (Abb. 12), wobei die Reduktion spontan ablaufen kann, die Oxidation hingegen in biologischen Systemen enzymatisch katalysiert wird (HARTMANN und TOPPEL, 1987).

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Abb. 12: Pyrrolizidinalkaloid in tertiärer (links) und N -oxidierter (rechts) Form am Beispiel von Senecionin (nach HARTMANN und TOPPEL, 1987)

2.2 Biosynthese der Pyrrolizidinalkaloide

Tracerexperimente mit Wurzelorgankulturen sowie verschiedenen Asteraceae -Pflanzen gaben Aufschluss über die Lokalisierung der PA-Biosynthese in der Wurzel, insbesondere der Wurzelspitze (TOPPEL et al., 1987; HARTMANN et al., 1989; HARTMANN, 1994). Ein Zusammenhang zwischen Biosyntheseaktivität der PA und dem Wurzelwachstum ist aufgrund der in der Wurzelspitze vorliegenden höchsten Wachstumsaktivität gegeben (SANDER und HARTMANN, 1989).

Desweiteren konnte anhand von Tracerexperimenten an Senecio -Arten in Bezug der Biogenese der Necinbasen der Einbau von den Polyaminen Putrescin und Spermidin, welche aus L-Arginin oder L-Ornithin, welches im Vergleich einen höheren Wirkungsgrad bzgl. der Produktion aufweist, über Agmatin und N -Carbamoylputrescin entstehen, in die Necinbasen der PA nachgewiesen werden (ROBINS und SWEENEY, 1979, 1983; HARTMANN und TOPPEL, 1987; HARTMANN et al., 1988; ROBINS, 1989) (Abb. 13). Das Schlüsselenzym der PA-Biosynthese stellt die Homospermidin-Synthase (HSS) dar, welche den NAD+-abhängigen Transfer einer Aminobutylgruppe des Spermidin auf ein Putrescin katalysiert (GRASER und HARTMANN, 1997, 2000) und somit das symmetrische Triamin Homospermidin gebildet wird (OBER und HARTMANN, 1999, 2000; OBER und KALTENEGGER, 2009). Diese erste Zwischenstufe unterliegt im Gegensatz zu Putrescin und Spermidin keinem oxidativen Abbau und wird anschließend über Zyklisierung der Imminium-Ionen-Zwischenstufe dem 1-(4-Aminobutyl)-3,4-dihydro-2H-Pyrrolium und Bildung des (-)-Trachelanthamidin, welches die biosynthetische Vorstufe von Retronecin darstellt, komplett in die Necinbase eingebaut (RANA und ROBINS, 1983; ROBINS, 1989; ROEDER, 1995; HARTMANN und OBER, 2000; OBER und KALTENEGGER, 2009; WIEDENFELD, 2013).

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Abb. 13: (nach _)

Abb. 13: Biosyntheseweg der Pyrrolizidinalkaloiden des Senecionin-Typs am Beispiel von Senecionin- N -Oxid (nach HARTMANN und OBER, 2000; OBER und KALTENEGGER, 2009)

Hinsichtlich der Biogenese der Necinsäuren zeigten weitere Experimente auf, dass aliphatische Necinsäuren aus verzweigten AS wie bspw. L-Isoleucin als Vorstufen abgeleitet sind (ROBINS et al., 1974; CAHILL et al., 1980) und demnach der Necinsäureanteil des Senecionin- N -Oxids über die Bildung von 2-Oxoisocapronsäure und Senecioninsäure gebildet wird (STIRLING et al., 1997) (Abb. 14).

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Abb. 14: Biosyntheseweg der Pyrrolizidinalkaloiden des Senecionin-Typs am Beispiel von Senecionin- N -Oxid (nach HARTMANN und OBER, 2000; OBER und KALTENEGGER, 2009)

Nach erfolgter N -Oxidierung und anschließender Veresterung zwischen Necinbase und Necinsäure entsteht das entsprechende Senecionin- N -Oxid (Abb. 15), welches bei Senecio -Arten das erste Produkt der PA-Biosynthese darstellt (HARTMANN und TOPPEL, 1987; HARTMANN et al., 1988; HARTMANN et al., 1989). PA unterliegen keinem signifikanten Abbau, sondern werden durch Diversifizierung ausgehend vom Senecionin- N -Oxid in unterschiedliche PA überführt (SANDER und HARTMANN, 1989; HARTMANN und DIETRICH, 1998).

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